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Evaluación y uso del Modelo
Descripción
Modelo A2.2 - Terapia dirigida
El modelo se evalúa tanto en forma formal como empírica. La evaluación formal determina en qué medida la red lógica se basa en principios físicos o en relaciones matemáticas ajustadas a la realidad pero sin sustento causal, y en qué medida cada variable proviene de un principio general o de un ajuste específico a la operación observada. La evaluación empírica, en paralelo, corre experimentos o compara con datos medidos para validar que el modelo predice correctamente lo que va a ocurrir.
Tras estas validaciones —y con las incertidumbres y resguardos que corresponda mantener— el modelo puede usarse en simuladores que pronostican el comportamiento del sistema según la situación que se está estudiando.
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Estructura de los Grupos
Descripción
El primer paso consiste en analizar la descripción general del modelo e identificar los distintos aspectos que intervienen en el fenómeno y que deben ser representados. Cada uno de estos aspectos se organiza como un grupo, entendido como una unidad conceptual coherente que describe una parte específica del funcionamiento del modelo.
Cada grupo reúne los objetos o conceptos relevantes para ese aspecto y las relaciones o verbos que describen cómo interactúan, se modifican o dependen unos de otros. De esta manera, cada grupo constituye una parte de la red semántica del modelo, mientras que el conjunto de los grupos permite representar de forma estructurada su funcionamiento global.
La división en grupos facilita además separar mecanismos, condiciones, procesos y resultados que cumplen funciones diferentes dentro del modelo, manteniendo al mismo tiempo las relaciones que existen entre ellos. Los grupos no son, por tanto, componentes aislados: pueden compartir conceptos y establecer relaciones entre sí, formando conjuntamente una única representación semántica del fenómeno.
La imagen anterior ofrece una visión general de los distintos aspectos en que se ha estructurado el modelo. A continuación se presentan los grupos identificados, indicando para cada uno su título y una breve descripción del aspecto del modelo que representa.
Grupo 1: Driver molecular de la proliferación tumoral
La terapia dirigida parte de un driver molecular específico que sostiene la proliferación del tumor. Ese driver puede ser un receptor de factor de crecimiento, una quinasa activada permanentemente, una cadena de señales de supervivencia o un mecanismo de reparación del material genético del que el tumor depende especialmente; bloquearlo reduce la señal que sostiene el crecimiento tumoral.
Grupo 2: Selectividad entre tumor y tejido normal
El blanco molecular está presente de forma predominante en las células tumorales y está ausente o apenas presente en células normales. Cuanto mayor es esa diferencia de expresión o dependencia, mayor es el margen entre la dosis eficaz contra el tumor y la dosis que empieza a dañar tejido sano; la fuente no da una función cuantitativa de selectividad.
Grupo 3: Unión inhibidor-blanco y ocupación
El inhibidor se une al blanco molecular y lo ocupa. La fracción ocupada aumenta cuando aumenta la concentración del inhibidor y cuando aumenta su afinidad por el blanco; esta ocupación no crece indefinidamente, sino que se aproxima a una saturación a medida que casi todos los blancos disponibles ya están ocupados.
Grupo 4: Saturación del blanco molecular
Cuando una gran proporción del blanco molecular ya está ocupada, aumentos adicionales de concentración producen incrementos cada vez menores de ocupación. El comportamiento es, por tanto, saturable: existe un máximo práctico de ocupación cercano a la totalidad del blanco disponible.
Grupo 5: Bloqueo de señal y efecto biológico
Cuanto mayor es la fracción de blanco ocupada, mayor es el bloqueo de la señal del driver molecular y mayor el efecto biológico sobre el tumor. La relación cualitativa es monótona creciente, pero el storyboard no especifica si es lineal, umbralada o sigmoidal.
Grupo 6: Regresión tumoral y respuesta clínica
Cuando el driver molecular explica prácticamente toda la proliferación y el bloqueo del blanco es casi completo, puede producirse una regresión tumoral profunda. El texto menciona respuestas clínicas del orden de 70–80 de cada 100 pacientes en ejemplos de tumores pulmonares dependientes de drivers específicos, pero no define una función general que convierta ocupación en probabilidad de respuesta.
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