E75b Spezielle Nischen: Pankreas/PDAC

Thema

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse weist die unwirtlichste Tumormikroumgebung auf, die in der gesamten Onkologie bekannt ist. Diese Feindseligkeit beruht auf dem Zusammenwirken mehrerer extremer physikalischer Faktoren innerhalb des Tumors.

Erstens besteht ein Großteil der Tumormasse nicht aus eigentlichen Tumorzellen, sondern aus tumorassoziierten Fibroblasten – Stützzellen des Gewebes, die der Tumor selbst rekrutiert und zu seinem Vorteil transformiert. Diese tumorassoziierten Fibroblasten können mehr als 80 Prozent der gesamten Tumormasse ausmachen.

Zweitens ist der interstitielle Druck im Tumor, also der Druck der Flüssigkeit zwischen den Zellen, der höchste aller bekannten soliden Tumoren.

Drittens führt die große Anzahl tumorassoziierter Fibroblasten und der sehr hohe interstitielle Druck zu einer extrem hohen Kollagendichte im Tumor. Diese hohe Kollagendichte reduziert die Diffusionsfähigkeit von Medikamenten in den Tumor um das Zehn- bis Fünfzigfache im Vergleich zu gesundem Gewebe. Diese Arzneimittelresistenz, die nicht genetisch, sondern rein physikalisch bedingt ist, erklärt weitgehend die hohe Sterblichkeitsrate des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse.

Der Tumorsimulator ermöglicht es uns erstens zu quantifizieren, wie der sehr hohe interstitielle Druck das Eindringen des Medikaments in die Tumorzellen physikalisch blockiert. Zweitens können wir quantifizieren, wie verschiedene Strategien zur Reduzierung des dichten Stützgewebes um den Tumor – beispielsweise Medikamente, die dieses fibröse Gewebe entspannen, oder solche, die direkt einen seiner gelartigen Bestandteile, die Hyaluronsäure, abbauen – die Diffusionsfähigkeit der Medikamente in den Tumor zumindest teilweise wiederherstellen.

Drittens ermöglicht der Simulator Forschern, zu quantifizieren, wie die intensive Hypoxie im Tumor, eine direkte Folge des erhöhten interstitiellen Drucks und der hohen Kollagendichte, Tumorzellklone selektiert, die spezifische Mutationen tragen, welche Resistenzen gegen programmierten Zelltod verleihen und somit das Überleben der aggressivsten Tumorzellen begünstigen.

Es ist diese Kombination aus einer großen Masse an krebsassoziierten Fibroblasten, extremem interstitiellem Druck, einer Kollagendichte, die Medikamente physikalisch blockiert, und intensiver Hypoxie, die die resistentesten Klone selektiert, die das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse zu einem der am schwierigsten zu behandelnden Tumore in der gesamten Onkologie macht und die rechtfertigt, warum sich ein Großteil der aktuellen Forschung auf die Reduzierung des physischen Stützgewebes konzentriert, das den Tumor schützt, anstatt nur die Tumorzellen selbst anzugreifen.

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