E74c Schnell erneuerndes Gewebe: Haut/Melanom

Thema

Das Melanom weist die höchste Mutationsrate aller soliden Tumoren auf. Diese hohe Mutationsrate ist primär auf die kumulative Schädigung der Haut durch die ultraviolette Strahlung der Sonne über Jahre hinweg zurückzuführen. Infolge dieser kumulativen Exposition akkumuliert das Melanom eine außerordentlich hohe Gesamtmutationslast, die die fast aller anderen soliden Tumoren bei Weitem übersteigt.

Gleichzeitig unterliegt die Haut aufgrund ihrer oberflächlichen und exponierten Lage einer sehr intensiven Überwachung durch das Immunsystem. Diese Kombination aus einer außerordentlich hohen Mutationslast, die sich in einer großen Anzahl abnormaler, vom Immunsystem erkennbarer Proteine ​​äußert, und der intensiven Immunüberwachung der Haut selbst führt dazu, dass das Melanom der solide Tumor ist, der am besten auf eine Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren anspricht: Die langfristige, anhaltende Ansprechrate mit diesen Medikamenten, allein oder in Kombination, erreicht fast die Hälfte der behandelten Patienten.

Der wichtigste molekulare Treiber des Melanoms ist eine sehr spezifische Mutation in einem Gen, das normalerweise das Zellwachstum reguliert. Diese Mutation findet sich in etwa der Hälfte aller Melanome. Diese Mutation hält den von diesem Gen kontrollierten chemischen Signalweg innerhalb der Zelle dauerhaft aktiviert – ein Signalweg, der normalerweise nur durch Wachstumsfaktoren von außerhalb der Zelle aktiviert wird. Im permanent aktivierten Zustand erhöht dieser Signalweg die Nettoproliferationsrate von Tumorzellen unabhängig von externen Wachstumssignalen.

Es gibt Inhibitoren, die gezielt auf dieses mutierte Gen und den von ihm aktivierten Signalweg wirken. Diese Inhibitoren zeigen eine sehr hohe anfängliche Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Melanomwachstums. Resistenzen gegen diese Inhibitoren sind jedoch nahezu universell: Fast alle Patienten entwickeln im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen die Behandlung, da innerhalb des Tumors rasch resistente Tumorzellklone entstehen, die präzise durch den vom Inhibitor auf den Tumor selbst ausgeübten Selektionsdruck ausgewählt werden.

Es ist diese duale Natur des Melanoms – eine außerordentlich hohe Mutationslast, die es für das Immunsystem sehr gut sichtbar und sehr empfänglich für Immuntherapien macht, die aber auch in der Hälfte der Fälle eine Treibermutation beinhaltet, die das Tumorwachstum autonom aufrechterhalten und eine nahezu universelle Resistenz gegen dagegen gerichtete Medikamente erzeugen kann – die erklärt, warum das Melanom gleichzeitig einer der soliden Tumore mit dem besten Ansprechen auf Immuntherapien und einer derjenigen ist, die am schnellsten Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien entwickeln.

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