E74a Gewebe mit schneller Erneuerung: Dickdarm und Mastdarm

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Das Epithel der Dickdarmschleimhaut erneuert sich innerhalb kürzester Zeit, von drei bis fünf Tagen, vollständig. Grund dafür ist, dass sich ein sehr hoher Anteil seiner Zellen zu jedem Zeitpunkt in der Phase der genetischen Materialsynthese befindet – jener Phase des Zellzyklus, in der die Zelle ihre DNA vor der Teilung verdoppelt.

Dieser hohe Anteil sich ständig teilender Zellen macht das Dickdarmepithel und die daraus entstehenden Tumoren besonders empfindlich gegenüber Chemotherapie: Eines der am häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika gegen diesen Tumor, 5-Fluorouracil, wirkt spezifisch während dieser Phase der genetischen Materialsynthese und ist daher umso wirksamer, je größer der Anteil sich teilender Tumorzellen ist.

Diese rasche Erneuerung und ständige Proliferation haben jedoch auch eine negative Folge: Sie beschleunigen die Anhäufung von Mutationen in den Zellen des Dickdarmepithels und damit auch die klonale Evolution des Tumors. Diese fortschreitende Anhäufung von Mutationen folgt einem bekannten Muster, der sogenannten Adenom-Karzinom-Sequenz, die erstmals von den Forschern Eric Fearon und Bert Vogelstein beschrieben wurde. In dieser Sequenz akkumuliert ein gutartiger Darmpolyp, ein Adenom, sukzessive Mutationen, bis er schließlich zu einem invasiven Karzinom wird.

Der Dickdarm leitet sein venöses Blut, wie der übrige Darm, über die Pfortader direkt zur Leber. Daher ist die Wahrscheinlichkeit sehr hoch, dass bei der Ausbreitung eines kolorektalen Tumors die erste Metastase die Leber befällt, ebenfalls über die Pfortader.

Einige kolorektale Tumoren weisen zudem einen spezifischen Defekt in den Mechanismen zur Reparatur von Fehlern bei der Replikation des genetischen Materials auf, die sogenannte Mikrosatelliteninstabilität. Diese tritt besonders häufig bei Patienten mit Lynch-Syndrom auf, einer erblichen Erkrankung, die eine Veranlagung für diese Tumorart bedingt. Bei einem sehr hohen Reparaturdefekt akkumuliert der Tumor eine außergewöhnlich hohe Gesamtmutationslast, die die der meisten anderen kolorektalen Tumoren deutlich übersteigt. Diese hohe Mutationslast macht diese Tumoren besonders empfindlich gegenüber Immuntherapeutika, die Immun-Checkpoints blockieren – demselben Mechanismus, der das Immunsystem hemmt und bei Checkpoint-Inhibitoren Anwendung findet.

Diese duale Natur der schnellen Erneuerung des Kolonepithels – hohe Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapien gegen sich teilende Zellen, aber auch rasche Mutationsakkumulation, die die Tumorentwicklung über die Adenom-Karzinom-Sequenz vorantreibt –, zusammen mit dem portalvenösen Weg, der Metastasen bevorzugt in die Leber lenkt, und der Möglichkeit einer Mikrosatelliteninstabilität, die den Weg für die Immuntherapie ebnet, macht Darmkrebs zu einem besonders vielversprechenden Fall für eine personalisierte Behandlung, die auf den individuellen körperlichen und biologischen Merkmalen jedes Patienten basiert.

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