A2.3 Gezielte Therapie

Thema

Die zielgerichtete Therapie wirkt auf ein spezifisches Molekül – den molekularen Treiber –, der das Tumorwachstum aufrechterhält. Die Blockierung dieses molekularen Treibers ist das zentrale Merkmal dieser Behandlungsform, im Gegensatz zur allgemeinen Behandlung jeder sich teilenden Zelle.

Dieser molekulare Treiber kann je nach Tumorart unterschiedlich sein: Es kann sich um einen Wachstumsfaktorrezeptor handeln, den die Tumorzelle auf ihrer Oberfläche überexprimiert – wie beispielsweise den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor und verwandte Rezeptoren derselben Familie; es kann sich um eine Kinase handeln, die dauerhaft aktiviert bleibt, wie bei chronischer myeloischer Leukämie oder einem Subtyp des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms; es kann eine Kette von Überlebenssignalen sein, die die Tumorzelle nutzt, um dem Zelltod zu entgehen; oder es kann sich um einen Mechanismus zur Reparatur genetischen Materials handeln, auf den der Tumor angewiesen ist, weil ein anderer seiner Reparaturmechanismen bereits beschädigt ist. In allen Fällen ist dieser molekulare Treiber die treibende Kraft für das Tumorwachstum, und genau diesen versucht die zielgerichtete Therapie zu blockieren.

Im Gegensatz zur zytotoxischen Chemotherapie, die auf jede sich teilende Zelle wirkt, weist die zielgerichtete Therapie eine deutlich größere therapeutische Breite auf – zwischen der Dosis, die den Tumor schädigt, und der Dosis, die gesunde Zellen schädigt. Dies liegt daran, dass der molekulare Treiber – das Zielmolekül der Behandlung – in normalen Zellen fehlt oder nur in geringen Mengen vorhanden ist. Da dieses Zielmolekül außerhalb des Tumors nicht nachweisbar ist, birgt die zielgerichtete Therapie ein deutlich geringeres Risiko, gesundes Gewebe zu schädigen.

Das physikalische Prinzip der zielgerichteten Therapie beruht auf der Enzymhemmung: Der Inhibitor bindet an das Zielmolekül und blockiert es. Der Anteil des vom Inhibitor besetzten Zielmoleküls steigt mit zunehmender Inhibitorkonzentration und Affinität zu diesem Zielmolekül. Dieser besetzte Anteil wächst jedoch nicht unbegrenzt. Sobald das Zielmolekül nahezu vollständig besetzt ist, führt eine weitere Erhöhung der Inhibitorkonzentration nicht mehr zu einer signifikanten Steigerung der Besetzung, da das Zielmolekül gesättigt ist.

Der Grad der Besetzung des molekularen Zielmoleküls bestimmt wiederum die biologische Wirkung auf den Tumor: Je stärker das Signal des molekularen Treibers blockiert wird, desto größer ist die biologische Wirkung. Wenn der molekulare Treiber für die gesamte Tumorproliferation verantwortlich ist und die Blockade des molekularen Zielmoleküls nahezu vollständig ist, führt dies zu einer ausgeprägten Tumorregression. Bei 70 bis 80 von 100 Patienten mit Lungentumoren, die vom veränderten epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor oder der permanent aktivierten Kinase abhängen, wird ein Ansprechen beobachtet. Die gesamte Kette vom molekularen Treiber über seine Blockade durch den Inhibitor bis hin zur Tumorregression bestätigt somit die diesem Modell zugrunde liegende Idee: Die Blockade des spezifischen molekularen Treibers, der den Tumor aufrechterhält, verleiht der zielgerichteten Therapie ihre Präzision.

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