A10 ALS (Motoneuron-Degeneration)

Thema

Das Motoneuron ist die Zelle, deren fortschreitender Tod die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) kennzeichnet. Dieser fortschreitende Tod des Motoneurons resultiert aus zwei unterschiedlichen Mechanismen, die zusammenwirken. Der erste Mechanismus findet innerhalb des Motoneurons selbst statt: Bestimmte, für ALS spezifische, fehlgefaltete Proteine ​​aggregieren im Motoneuron in zwei aufeinanderfolgenden Phasen. Zunächst bilden sie kleine Cluster, die dann durch die Aufnahme weiterer fehlgefalteter Proteine ​​wachsen. Dieselbe Aggregationskinetik wurde bereits zur Beschreibung der Proteinakkumulation in einem anderen neurodegenerativen Modell verwendet.

Der zweite Mechanismus, der auf das Motoneuron einwirkt, findet außerhalb des Neurons, in den es umgebenden Astrozyten, statt: Astrozyten besitzen einen spezifischen Transporter, der für den Abbau von Glutamat aus dem extrazellulären Raum verantwortlich ist. Wenn dieser astrozytäre Transporter ausfällt, wird Glutamat nicht mehr normal abtransportiert und reichert sich um das Motoneuron an. Dieser Glutamatüberschuss um das Motoneuron herum führt zu glutamaterger Exzitotoxizität, derselben Art von Schädigung, die durch einen Kalziumüberschuss und eine Überaktivierung von Rezeptoren verursacht wird und bereits in einem anderen Modell des Nervensystems beschrieben wurde. Diese glutamaterge Exzitotoxizität ist der zweite Weg, über den das Motoneuron abstirbt.

Sowohl die Aggregation fehlgefalteter Proteine ​​innerhalb des Motoneurons als auch die glutamaterge Exzitotoxizität, die von außen herrührt, führen letztendlich zum bereits erwähnten fortschreitenden Tod des Motoneurons. Jedes absterbende Motoneuron verringert die Anzahl funktionsfähiger motorischer Einheiten, da jede motorische Einheit auf das Vorhandensein ihres zugehörigen Motoneurons angewiesen ist, um den von ihr gesteuerten Muskel zu aktivieren.

Diese Verringerung der funktionsfähigen motorischen Einheiten führt nicht unmittelbar zu einem Kraftverlust: Die überlebenden Axone der noch lebenden Motoneuronen können die Muskelfasern, die ihr ursprüngliches Motoneuron verloren haben, kollateral reinnervieren und so den Verlust funktionsfähiger motorischer Einheiten teilweise kompensieren. Je mehr Motoneuronen absterben, desto mehr kollaterale Reinnervation müssen die überlebenden Axone leisten, bis dieser Kompensationsmechanismus der kollateralen Reinnervation gesättigt ist und den Verlust neuer funktionsfähiger motorischer Einheiten nicht mehr ausgleichen kann.

Sobald der kompensatorische Mechanismus der Kollateralreinnervation gesättigt ist, kann der Verlust funktioneller motorischer Einheiten nicht mehr kompensiert werden, was zu einem charakteristischen Kraftverlust im Verlauf der Erkrankung führt. Dieser fortschreitende Verlust von Motoneuronen reduziert im Laufe der Zeit auch die forcierte Vitalkapazität des Patienten, einen Standardparameter für die Atmung, der typischerweise zusammen mit der Muskelkraft bei amyotropher Lateralsklerose abnimmt.

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