E72a Bewegliche Gewebe: Lunge

Thema

Die Lunge vereint zwei physikalische und biologische Merkmale, die sie besonders anfällig für die Entwicklung aggressiver und schnell wachsender Tumore machen: eine sehr hohe Mutationsrate und eine sehr dichte Vaskularisierung.

Erstens ist das Lungengewebe kontinuierlich den im Tabakrauch enthaltenen Karzinogenen ausgesetzt. Dies erhöht die Mutationsrate der Lungenzellen erheblich und führt dazu, dass ein Lungentumor im Laufe der Zeit eine deutlich höhere Mutationslast ansammelt als Tumore in anderen Organen, die weniger externen Karzinogenen ausgesetzt sind.

Zweitens verfügt die Lunge über eine sehr dichte Vaskularisierung, also ein äußerst engmaschiges Netzwerk von Blutgefäßen. Dadurch kann ein Lungentumor schnell eine deutlich größere Größe erreichen, bevor sein Wachstum begrenzt ist. Zudem können sich Tumorzellen viel früher in andere Körperregionen ausbreiten als in Geweben mit geringerer Vaskularisierung. Darüber hinaus weist das Lungengewebe keine einheitliche Dichte auf, sondern besteht aus Bereichen unterschiedlicher Dichte. Dies führt zu erheblichen räumlichen Unterschieden in der Sauerstoffdiffusion innerhalb des Tumors: Je nach Dichte des umgebenden Gewebes sind manche Bereiche des Lungentumors besser mit Sauerstoff versorgt als andere. Darüber hinaus verlagert die Atmung des Patienten den Tumor und das umliegende Gewebe fortwährend und verändert so mit jedem Atemzug die Position der Tumorinvasionsfront.

Die meisten Lungenkarzinome gehören zum Typ des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, zu dem Subtypen wie Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom zählen. In vielen Fällen wird dieses Karzinom durch spezifische Treibermutationen in bestimmten Genen verursacht, die das Tumorwachstum steuern. Liegt eine solche Treibermutation vor, kann der Patient mit einem Inhibitor behandelt werden, der gezielt gegen diese Mutation wirkt. Die Wirksamkeit des Medikaments hängt von der Konzentration ab, die erforderlich ist, um die Hälfte der Tumorzellen zu hemmen: Je niedriger die benötigte Konzentration ist, desto wirksamer ist das Medikament bei der Eliminierung des Tumorzellklons mit der Treibermutation.

Der Simulator für diese Art von Lungentumor kann sowohl die anfängliche Reaktion des Tumors auf den Inhibitor als auch die anschließende Resistenzentwicklung gegen dasselbe Medikament nachbilden. Dies wird erreicht, indem die Mutationsrate der Tumorzellen unter dem Selektionsdruck des Medikaments variiert wird. Je höher die Mutationsrate, desto schneller entstehen im Tumor Klone von Tumorzellen mit zusätzlichen Mutationen. Diese Zellen reagieren nicht mehr auf das Hemmstoffmedikament – ​​ein Prozess der klonalen Evolution unter dem Behandlungsdruck.

Diese Kombination aus hoher Mutationsrate aufgrund von Tabakkonsum, starker Vaskularisierung, die Wachstum und Ausbreitung beschleunigt, unregelmäßiger Sauerstoffversorgung aufgrund von Gewebeheterogenität und einer mit der Atmung des Patienten wandernden Invasionsfront macht Lungentumoren zu einem besonders komplexen Fall für die Modellierung. Sie erklärt auch, warum selbst bei einem wirksamen Hemmstoffmedikament gegen eine spezifische Treibermutation mit der Zeit Resistenzen gegen dieses Medikament auftreten.

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