A3.4 Immunvermittelte Toxizität

Thema

Das durch Immuntherapie wiederhergestellte Immunsystem unterscheidet nicht perfekt zwischen Tumor und dem restlichen Körper des Patienten: Wenn die immunologische Toleranz – der Mechanismus, der normalerweise verhindert, dass das Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift – versagt, kann dasselbe wiederhergestellte Immunsystem gesundes Wirtsgewebe angreifen. Diese immunvermittelte Toxizität ist das charakteristische Merkmal der Immuntherapie.

Die physikalischen Grundlagen dieser immunvermittelten Toxizität sind einfach: Derselbe Mechanismus, der die zytotoxische Kapazität des wiederhergestellten Immunsystems gegen den Tumor verstärkt – durch die Wiederherstellung autoreaktiver T-Zellen und die Erhöhung der allgemeinen Entzündungsreaktion des Patienten –, kann auch T-Zellen aktivieren, die Autoantigene in gesundem Wirtsgewebe erkennen. Diese gegen Autoantigene aktivierten T-Zellen greifen schließlich das gesunde Gewebe an.

Diese immunvermittelte Toxizität ist im Wesentlichen die klinische Manifestation eines grundlegenden Kompromisses der Immuntherapie: Da es nach wie vor keine Möglichkeit gibt, die zytotoxische Kapazität des wiederhergestellten Immunsystems ausschließlich gegen den Tumor zu verstärken, führt die Verstärkung dieser Kapazität gegen den Tumor zwangsläufig gleichzeitig zu einer Steigerung der Fähigkeit des wiederhergestellten Immunsystems, jedes andere Gewebe im Körper des Patienten anzugreifen.

Das Ausmaß dieser immunvermittelten Toxizität hängt bei jedem Patienten von mehreren Faktoren gleichzeitig ab: Es hängt davon ab, wie ähnlich die Tumor-Neoantigene – die spezifischen Tumorantigene, die die Immuntherapie zu erkennen versucht – den Autoantigenen des jeweiligen gesunden Wirtsgewebes sind; es hängt auch von der verabreichten Dosis und der Art der blockierten molekularen Hemmung ab; und schließlich hängt es von der genetischen Prädisposition jedes Patienten ab, d. h. von den Genen, die bestimmen, wie der Einzelne sein eigenes Gewebe erkennt, und den genetischen Varianten in den Genen, die das Immunsystem regulieren.

Das Ausmaß dieser immunvermittelten Toxizität hängt bei jedem Patienten von mehreren Faktoren gleichzeitig ab: Es hängt davon ab, wie ähnlich die Tumor-Neoantigene – die spezifischen Tumorantigene, die die Immuntherapie zu erkennen versucht – den Autoantigenen des jeweiligen gesunden Wirtsgewebes sind; es hängt auch von der verabreichten Dosis und der Art der blockierten molekularen Hemmung ab; und schließlich von der genetischen Prädisposition des Patienten, d. h. von den Genen, die bestimmen, wie der Einzelne sein eigenes Gewebe erkennt, und den genetischen Varianten in den Genen, die das Immunsystem regulieren.

Zusammengenommen zeigt die immunvermittelte Toxizität, dass dasselbe wiederhergestellte Immunsystem, das der Immuntherapie ihre Fähigkeit verleiht, den Tumor zu zerstören, gleichzeitig die Quelle ihres Hauptrisikos ist: Es handelt sich nicht um eine Nebenwirkung, die nicht mit dem therapeutischen Mechanismus zusammenhängt, sondern um die andere Seite desselben Mechanismus, der die zytotoxische Kapazität des Immunsystems gegen den Tumor wiederherstellt.

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