A2.4 Arzneimittelresistenz

Thema

Arzneimittelresistenz ist die häufigste Todesursache bei Krebs: Fast alle fortgeschrittenen Tumoren entwickeln im Laufe der Zeit Resistenzen gegen alle verfügbaren Therapien. Diese Resistenz erklärt, warum eine anfänglich wirksame Behandlung später ihre Wirkung verlieren kann.

Die Arzneimittelresistenz beruht auf drei verschiedenen Ebenen, die gleichzeitig auf den Tumor einwirken. Die erste Ebene ist die genetische Resistenz: Innerhalb des Tumors existieren Zellpopulationen – sogenannte Klone –, die entweder bereits vor Behandlungsbeginn oder später unter dem Druck der Behandlung selbst eine Mutation aufweisen, die sie resistent macht. Die zweite Ebene ist die Arzneimittelresistenz, die nicht von einer Mutation abhängt, sondern von physikalischen Barrieren in der Mikroumgebung der Tumorzellen: Wie viel des Medikaments dringt tatsächlich in den Tumor ein? Besitzt die Tumorzelle eine Pumpe in ihrer Membran, die das Medikament vor seiner Wirkung ausstoßen kann? Und wie hoch ist der Säuregrad der Tumormikroumgebung, der die Wirkung des Medikaments beeinflussen kann? Die dritte Ebene ist die phänotypische Resistenz: Ohne Veränderung des genetischen Materials ändert die Tumorzelle ihren Zustand – beispielsweise durch die Annahme eines Verhaltens, das dem einer Tumorstammzelle ähnelt – und diese Zustandsänderung ermöglicht es ihr, der Wirkung der Behandlung zu entgehen.

Von diesen drei Ebenen ist die genetische Resistenz am besten vorhersagbar: Das Coldman-Goldie-Modell zeigt, dass die Existenz resistenter Klone bereits vor Behandlungsbeginn nahezu unvermeidlich ist, sobald die Anzahl der Tumorzellen etwa eine Million bis hundert Millionen Zellen übersteigt. Dies entspricht in etwa der Größe, ab der ein Tumor klinisch nachweisbar ist. Unterhalb dieser Zellzahl ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten resistenter Klone deutlich geringer; oberhalb dieser Zahl sind sie fast immer vorhanden.

Wird ein Tumor, dessen Zellzahl diesen Schwellenwert bereits überschritten hat, mit einem einzelnen Medikament behandelt, führt dies daher selten zur Heilung des Patienten: Da in einem so großen Tumor fast immer bereits resistente Klone vorhanden sind, überleben diese die Behandlung mit dem einzelnen Medikament und besiedeln den Tumor erneut.

Die physikalischen Gegebenheiten dieses Systems legen drei Strategien zur Bekämpfung von Arzneimittelresistenzen nahe. Die erste Strategie besteht in der gleichzeitigen Gabe mehrerer Medikamente: Ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Klon gegen ein Medikament resistent ist, bereits gering, so ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Klon gleichzeitig gegen mehrere verschiedene Medikamente resistent ist, noch viel geringer, da sich diese Wahrscheinlichkeiten multiplizieren. Die zweite Strategie ist die adjuvante Therapie. Dabei wird der Tumor behandelt, solange die Zellzahl noch gering ist, bevor sie den Schwellenwert erreicht, ab dem resistente Klone nahezu unvermeidlich werden. Die dritte Strategie ist die adaptive Therapie. Anstatt alle Klone gleichzeitig zu eliminieren, steuert sie aktiv die Zusammensetzung der verschiedenen Klone im Tumor während des Behandlungsverlaufs. Alle drei Strategien verfolgen dasselbe Ziel: die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass die dreistufige Arzneimittelresistenz letztendlich zum Behandlungserfolg führt.

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