A3.1 Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Thema

Checkpoint-Inhibitoren wirken auf die molekularen Bremsen, die der Tumor selbst nutzt, um die körpereigene Immunantwort zu unterdrücken: Anstatt den Tumor direkt anzugreifen, lösen diese Checkpoint-Inhibitoren eine Bremse, die der Tumor im Immunsystem des Patienten aktiviert hat.

Die erste dieser molekularen Bremsen funktioniert folgendermaßen: Ein inhibitorischer Rezeptor auf der Oberfläche der T-Zelle bindet an ein komplementäres Molekül, das die Tumorzelle auf ihrer Oberfläche exprimiert. Diese Bindung sendet ein inhibitorisches Signal an die T-Zelle. Dieses Signal erschöpft die T-Zelle, und mit zunehmender Erschöpfung sinkt ihre zytotoxische Kapazität – die Fähigkeit, Tumorzellen abzutöten – gegen null.

Der Checkpoint-Inhibitor, der auf diese erste molekulare Bremse abzielt, blockiert präzise die Bindung zwischen dem inhibitorischen T-Zell-Rezeptor und seinem komplementären Molekül auf der Tumorzelle. Durch die Blockierung dieser Bindung verhindert er die Aussendung des inhibitorischen Signals und stellt die zytotoxische Kapazität der T-Zelle wieder her.

Es gibt außerdem eine zweite molekulare Bremse, die sich von der ersten unterscheidet und früher sowie an einem anderen Ort wirkt: Anstatt im Tumor selbst, wirkt diese zweite molekulare Bremse in den Lymphknoten, wo sie die klonale Expansion tumorspezifischer T-Zellen begrenzt. Anders ausgedrückt: Sie begrenzt die Anzahl der Kopien dieser T-Zellen, die das Immunsystem produzieren kann, bevor diese den Tumor erreichen. Der Checkpoint-Inhibitor, der auf diese zweite molekulare Bremse abzielt, hebt diese Begrenzung auf und ermöglicht so die Vermehrung einer größeren Anzahl tumorspezifischer T-Zellen in den Lymphknoten.

Die physikalische Wirkungsweise beider Checkpoint-Inhibitoren beruht auf der gleichen Pharmakologie der Rezeptorhemmung durch ein Medikament, hier angewendet auf die immunologische Synapse, den Kontaktpunkt zwischen der T-Zelle und der sie hemmenden Zelle. Der entscheidende Unterschied zu anderen Therapien, die ebenfalls Rezeptoren hemmen, besteht darin, dass das molekulare Ziel des Medikaments in diesem Fall nicht die Tumorzelle, sondern die körpereigene T-Zelle des Patienten ist.

Deshalb tritt die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren nicht unmittelbar nach der Verabreichung ein: Zunächst muss die Population der T-Zellen mit intakter zytotoxischer Kapazität wiederhergestellt oder vermehrt werden; dann müssen diese T-Zellen physisch in den Tumor eindringen; und erst dann können sie dort die zytotoxische Funktion ausüben, die der Tumor zuvor unterdrückt hatte. Diese Abfolge von Schritten erklärt die typischerweise mehrere Wochen dauernde Latenz zwischen der Medikamentengabe und dem beobachtbaren Ansprechen des Tumors und fasst gleichzeitig den Zweck von Checkpoint-Inhibitoren zusammen: die molekulare Bremse zu lösen, die der Tumor auf die T-Zelle gelegt hat, sodass diese wieder die Funktionen ausführen kann, die das Immunsystem vor der Unterdrückung durch den Tumor beherrschte.

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