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Evaluación y uso del Modelo
Descripción
Modelo A2.3 - Resistencia farmacológica
El modelo se evalúa tanto en forma formal como empírica. La evaluación formal determina en qué medida la red lógica se basa en principios físicos o en relaciones matemáticas ajustadas a la realidad pero sin sustento causal, y en qué medida cada variable proviene de un principio general o de un ajuste específico a la operación observada. La evaluación empírica, en paralelo, corre experimentos o compara con datos medidos para validar que el modelo predice correctamente lo que va a ocurrir.
Tras estas validaciones —y con las incertidumbres y resguardos que corresponda mantener— el modelo puede usarse en simuladores que pronostican el comportamiento del sistema según la situación que se está estudiando.
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Estructura de los Grupos
Descripción
El primer paso consiste en analizar la descripción general del modelo e identificar los distintos aspectos que intervienen en el fenómeno y que deben ser representados. Cada uno de estos aspectos se organiza como un grupo, entendido como una unidad conceptual coherente que describe una parte específica del funcionamiento del modelo.
Cada grupo reúne los objetos o conceptos relevantes para ese aspecto y las relaciones o verbos que describen cómo interactúan, se modifican o dependen unos de otros. De esta manera, cada grupo constituye una parte de la red semántica del modelo, mientras que el conjunto de los grupos permite representar de forma estructurada su funcionamiento global.
La división en grupos facilita además separar mecanismos, condiciones, procesos y resultados que cumplen funciones diferentes dentro del modelo, manteniendo al mismo tiempo las relaciones que existen entre ellos. Los grupos no son, por tanto, componentes aislados: pueden compartir conceptos y establecer relaciones entre sí, formando conjuntamente una única representación semántica del fenómeno.
La imagen anterior ofrece una visión general de los distintos aspectos en que se ha estructurado el modelo. A continuación se presentan los grupos identificados, indicando para cada uno su título y una breve descripción del aspecto del modelo que representa.
Grupo 1: Capas simultáneas de resistencia farmacológica
La resistencia farmacológica resulta de tres capas que pueden coexistir en el mismo tumor. La resistencia genética depende de clonas con mutaciones resistentes; la resistencia no genética del microambiente depende de penetración del fármaco, expulsión por bombas de membrana y acidez; y la resistencia fenotípica aparece cuando la célula cambia de estado sin modificar su material genético. La contribución total de resistencia aumenta cuando cualquiera de estas capas facilita el escape, pero la fuente no fija una regla cuantitativa para combinarlas.
Grupo 2: Aparición de clonas resistentes y tamaño tumoral
Las clonas resistentes pueden existir antes del tratamiento o surgir después bajo presión terapéutica. En el modelo de Coldman y Goldie, la probabilidad de que ya existan clonas resistentes crece fuertemente con el número de células del tumor: por debajo de aproximadamente 10^6 células es mucho menos probable y, entre aproximadamente 10^6 y 10^8 células, se entra en una región de transición hacia una presencia casi inevitable; por encima de ese orden de tamaño casi siempre existen. La relación cualitativa es creciente y de tipo umbral/transición, sin una función exacta especificada en el storyboard.
Grupo 3: Selección por monoterapia y repoblación
Un fármaco único elimina o inhibe las células sensibles, mientras las clonas resistentes sobreviven. Cuando el tumor ya superó el umbral de tamaño asociado a alta probabilidad de resistencia preexistente, esas clonas sobrevivientes pueden repoblar el tumor y hacer que el tratamiento deje de funcionar. La probabilidad de fracaso aumenta con la presencia inicial de clonas resistentes y con su supervivencia bajo la presión del fármaco.
Grupo 4: Combinación de fármacos y probabilidad conjunta
Si las resistencias relevantes a distintos fármacos se consideran eventos cuya probabilidad conjunta se obtiene multiplicando probabilidades, la existencia de una clona resistente simultáneamente a varios fármacos es mucho menos probable que la resistencia a uno solo. Al aumentar el número de fármacos distintos de una combinación, el producto de probabilidades individuales disminuye cuando cada probabilidad es menor que uno. El storyboard documenta explícitamente esta relación multiplicativa, pero no aporta probabilidades numéricas.
Grupo 5: Tratamiento adyuvante y carga tumoral
El tratamiento adyuvante busca intervenir cuando el número de células tumorales todavía es pequeño, antes de acercarse al intervalo en que las clonas resistentes se vuelven casi inevitables. Reducir la carga tumoral antes o al iniciar el tratamiento disminuye la probabilidad de que ya exista una clona resistente. La relación es indirecta: menor número de células implica menor probabilidad de resistencia genética preexistente.
Grupo 6: Tratamiento adaptativo y composición clonal
El tratamiento adaptativo gestiona activamente la mezcla de clonas durante la evolución del tratamiento, en lugar de intentar eliminar todas simultáneamente. La composición clonal cambia con el tiempo bajo el tratamiento y la estrategia ajusta la intervención en respuesta a esa mezcla. El storyboard no especifica una ley de control, umbrales, periodicidad ni función cuantitativa para ese ajuste.
Grupo 7: Resultado integrado frente a la resistencia
Combinación, tratamiento adyuvante y tratamiento adaptativo convergen en el mismo objetivo: reducir la probabilidad de que la resistencia farmacológica termine venciendo al tratamiento. El resultado depende de las tres capas de resistencia y de cómo cada estrategia reduce la aparición, supervivencia o expansión de poblaciones resistentes. La fuente no especifica una función integrada para combinar estas contribuciones.
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