A2.2 Zytotoxische Chemotherapie

Thema

Die in der Chemotherapie eingesetzten Zytostatika wirken auf alle sich im Körper aktiv teilenden Zellen, ohne dabei zwischen Tumorzellen und gesundem Gewebe zu unterscheiden. Diese Zytostatika schädigen das genetische Material der sich teilenden Zellen oder blockieren deren Replikationsmechanismen.

Innerhalb dieser Replikationsmechanismen wirken Zytostatika je nach Substanz an unterschiedlichen Stellen: Einige schädigen das genetische Material direkt während der Replikation; andere blockieren gezielt die Mitose, die Phase des Zellzyklus, in der sich die replizierte Zelle in zwei Tochterzellen teilt; und wieder andere hemmen die Nukleotidsynthese, die Bausteine, die die Zelle zur Replikation ihres genetischen Materials während der Synthesephase benötigt. Je mehr Zellen eines Gewebes sich zu einem bestimmten Zeitpunkt in dieser Phase der genetischen Materialsynthese befinden, desto stärker ist dieses Gewebe den drei Schädigungsmechanismen der Zytostatika ausgesetzt.

Tumorzellen weisen typischerweise einen hohen Anteil an Zellen in der Phase der genetischen Materialsynthese auf, was ihnen eine hohe Wachstumsrate verleiht und sie prinzipiell zu einem Hauptziel für Zytostatika macht. Dieser hohe Anteil an Zellen in der Phase der genetischen Materialsynthese findet sich jedoch auch in verschiedenen sich schnell regenerierenden gesunden Geweben – dem Epithel des Darms, dem Knochenmark, das Blutzellen produziert, und den Haarfollikeln. Daher reagieren diese sich schnell regenerierenden gesunden Gewebe genauso empfindlich auf zytotoxische Substanzen wie der Tumor selbst. Diese gemeinsame Empfindlichkeit ist die Ursache für die klassischen Nebenwirkungen der zytotoxischen Chemotherapie.

Die physikalischen Gesetze, die die Wirkungsweise dieser zytotoxischen Substanzen im Körper beschreiben, basieren auf derselben Kombination aus Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, die für jedes Medikament gilt. Sie werden hier auf Substanzen angewendet, die genetisches Material schädigen, die Mitose blockieren oder die Nukleotidsynthese hemmen. In diesem Rahmen wird die Wirksamkeit der Behandlung als Reduktion der Nettowachstumsrate des Tumors modelliert. Diese Reduktion ist umso größer, je höher die Wirkstoffkonzentration im Tumor ist und je länger diese Konzentration über dem für eine Wirkung notwendigen Wert gehalten wird: Die Reduktion der Nettowachstumsrate des Tumors steigt insgesamt mit dem Produkt aus dieser Konzentration im Tumor und dieser effektiven Expositionszeit.

Diese Verringerung der Nettowachstumsrate des Tumors betrifft jedoch nicht alle Tumorzellen gleichermaßen: Zytotoxische Substanzen üben selektiven Druck auf die überlebende Tumorzellpopulation aus, indem sie bevorzugt die empfindlichsten Zellen abtöten. Dieser selektive Druck treibt die klonale Evolution des Tumors hin zu Subpopulationen an, die zunehmend weniger empfindlich gegenüber zytotoxischen Substanzen sind – die Ursache für die Resistenz gegen zytotoxische Chemotherapie. Somit selektiert derselbe Mechanismus, der zytotoxischen Substanzen die Fähigkeit verleiht, sich aktiv teilende Zellen zu zerstören, im Laufe der Zeit letztendlich die Zellen innerhalb des Tumors, die resistent gegen sie sind.

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