A3 Alzheimer (Amyloid-Plaques, Tau-Tangles)

Thema

Das Neuron steht im Mittelpunkt der Alzheimer-Krankheit, die als Kaskade von Proteinaggregationen verstanden wird. Diese greifen das Neuron von zwei verschiedenen Fronten aus an und reduzieren letztendlich seine synaptische Dichte, bevor sie zum Zelltod führen. Die erste dieser Fronten liegt außerhalb des Neurons: Beta-Amyloid lagert sich im extrazellulären Raum um das Neuron herum ab. Diese Ablagerung hängt vom Gleichgewicht zwischen der Beta-Amyloid-Produktion und der physiologischen Abbaumenge ab. Übersteigt die Beta-Amyloid-Produktion die Abbaukapazität des Neurons, wird Beta-Amyloid nicht mehr im gleichen Maße abgebaut, wie es produziert wird, und beginnt sich stetig um das Neuron herum anzusammeln.

Diese Beta-Amyloid-Ablagerung um das Neuron herum erfolgt nicht gleichmäßig, sondern in zwei aufeinanderfolgenden Phasen: Zuerst bilden sich kleine Aggregatcluster, die dann wachsen und immer mehr Beta-Amyloid einlagern, bis sie größere Aggregate bilden. Je mehr Beta-Amyloid sich um das Neuron herum ansammelt, desto mehr Aggregate dieser Art bilden sich. Diese Beta-Amyloid-Aggregate aktivieren beim Kontakt mit dem Inneren des Neurons eine Gruppe von Kinasen, die ein anderes Protein, das Tau-Protein, chemisch modifizieren können. Dieses war bis dahin nicht an dem Prozess beteiligt.

Im Inneren des Neurons hyperphosphoryliert diese durch die Beta-Amyloid-Aggregate aktivierte Gruppe von Kinasen das Tau-Protein, d. h., sie fügt einen Überschuss an Phosphatgruppen hinzu, wodurch sich dessen normale Funktion verändert. Das hyperphosphorylierte Tau-Protein verliert seine übliche Funktion und aggregiert stattdessen mit anderen hyperphosphorylierten Tau-Protein-Molekülen. Dadurch bilden sich im Neuron sogenannte neurofibrilläre Bündel. Je stärker das Tau-Protein hyperphosphoryliert ist, desto schneller wachsen die neurofibrillären Bündel im Neuron. Sowohl die Ablagerung von Beta-Amyloid um das Neuron als auch das Wachstum von Neurofibrillenbündeln innerhalb des Neurons führen zum selben Ergebnis: Beide Prozesse reduzieren die synaptische Dichte des Neurons – den Schnittpunkt der beiden zuvor genannten Kaskaden. Je stärker die Beta-Amyloid-Ablagerung und je weiter die Neurofibrillenbündel fortgeschritten sind, desto geringer ist die verbleibende synaptische Dichte des Neurons und damit seine Fähigkeit zur Kommunikation mit anderen Neuronen.

Wenn die synaptische Dichte des Neurons ausreichend absinkt, stirbt es ab. Dieser neuronale Tod ist proportional zur Menge der im Neuron angesammelten Neurofibrillenbündel: Je mehr Neurofibrillenbündel das Neuron enthält, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit seines Absterbens. Dieser Tod, der sich in vielen Neuronen gleichzeitig wiederholt, führt klinisch zu einem fortschreitenden kognitiven Abbau, da jedes absterbende Neuron nicht mehr zur synaptischen Dichte und Kommunikation beiträgt, die die kognitiven Funktionen aufrechterhielten, bevor die Alzheimer-Krankheit das Neuron zu beeinträchtigen begann.

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