A3 Autoimmunität

Thema

Autoimmunität entsteht, wenn das Immunsystem die Toleranz gegenüber körpereigenen Bestandteilen verliert und beginnt, das eigene Gewebe anzugreifen. Diese Toleranz wird durch zwei aufeinanderfolgende Mechanismen aufgebaut: einen zentralen, der während der Reifung der T-Lymphozyten im Thymus stattfindet, und einen peripheren, der für die Kontrolle autoreaktiver Zellen verantwortlich ist, die dieser ersten Selektion entgehen.

Im Thymus kommen sich entwickelnde T-Lymphozyten mit körpereigenen Bestandteilen in Kontakt. Je höher ihre Affinität zu diesen Bestandteilen ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie eliminiert werden, bevor sie in den Blutkreislauf gelangen. Es gibt also eine Selektionsschwelle, oberhalb derer praktisch alle stark autoreaktiven Lymphozyten eliminiert werden. Einige mit geringerer Affinität können diese Selektion jedoch überwinden und den Thymus verlassen, wobei sie eine gewisse Fähigkeit zur Erkennung körpereigenen Gewebes beibehalten.

Die periphere Toleranz stellt eine zweite Barriere gegen diese Zellen dar. Regulatorische T-Zellen spielen in diesem Prozess eine Schlüsselrolle, indem sie die Aktivität autoreaktiver Lymphozyten durch inhibitorische Signale und Konkurrenz um die für deren Aktivierung notwendigen Signale hemmen. Die Wirksamkeit dieser Regulation hängt vom Gleichgewicht zwischen regulatorischen und autoreaktiven T-Zellen in jedem Gewebe ab. Sinkt der Anteil regulatorischer Zellen zu stark ab, können sich autoreaktive Lymphozyten vermehren und das Gewebe angreifen. Störungen dieses Gleichgewichts treten bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Lupus und Typ-1-Diabetes auf. Autoreaktive Lymphozyten können zudem die Produktion von Autoantikörpern fördern, die über drei Mechanismen Schäden verursachen können. Erstens können sie Komplexe mit ihren Zielzellen bilden und sich im Gewebe ablagern, wo sie das Komplementsystem aktivieren und Entzündungen auslösen, wie es beispielsweise bei bestimmten Nierenläsionen im Rahmen von Lupus und bei Vaskulitis vorkommt. Zweitens können sie direkt an Zellen binden und das Komplementsystem aktivieren, bis die Zellen zerstört werden, wie es bei roten Blutkörperchen oder Blutplättchen der Fall sein kann. Drittens können sie die Funktion von Rezeptoren verändern, ohne die Zelle zu zerstören, indem sie diese blockieren oder abnormal aktivieren.

Das Komplementsystem verstärkt den Schaden durch eine Kaskade: Die initiale Aktivierung generiert Produkte, die neue Proteine ​​rekrutieren und aktivieren und so die Entzündungsreaktion im Vergleich zur ursprünglichen, durch den Autoantikörper ausgelösten Reaktion erheblich steigern.

Bei rheumatoider Arthritis existiert ebenfalls ein Entzündungskreislauf im Gelenk. Ein Signal fördert die Expansion von T-Lymphozyten, die ein weiteres Entzündungssignal produzieren. Dieses wirkt auf Zellen der Gelenkmembran und auf Zellen, die für den Knochenabbau verantwortlich sind, und trägt so zur Zerstörung von Knorpel- und Knochengewebe bei. Einige Biologika unterbrechen diese Signale selektiv. Wenn die Wirkstoffkonzentration die zur Blockierung des Zielmoleküls notwendige Konzentration deutlich übersteigt, wird das Entzündungssignal nahezu vollständig gehemmt, und eine weitere Dosiserhöhung bringt kaum zusätzlichen Nutzen.

Klassische Immunsuppressiva wirken breiter und verringern die Aktivierung und Differenzierung von T-Lymphozyten, ohne dabei klar zwischen denjenigen zu unterscheiden, die Autoimmunität verursachen, und denjenigen, die zur Bekämpfung von Infektionen oder Tumorzellen notwendig sind. Biologika hingegen blockieren spezifischere Komponenten der Immunantwort und zielen darauf ab, die Erkrankung zu kontrollieren, während andere Abwehrmechanismen weniger beeinträchtigt werden.

Jede Form der Immunsuppression kann das Gleichgewicht jedoch übermäßig in Richtung Hemmung verschieben. Eine zu strenge Regulation kann zudem die für die Bekämpfung opportunistischer Infektionen und die Früherkennung von Tumorzellen notwendigen Lymphozyten unterdrücken. Die Behandlung muss daher ein Gleichgewicht zwischen der Kontrolle der Autoimmunität und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Immunüberwachung herstellen.

Autoimmunität spiegelt im Allgemeinen ein Ungleichgewicht zwischen Erkennung und Toleranz wider. Die thymische Selektion eliminiert die autoreaktivsten T-Lymphozyten; die periphere Toleranz hält die übrigen zurück; Autoantikörper und das Komplementsystem können Schäden verstärken; und spezifische Entzündungsprozesse erhalten bestimmte Erkrankungen aufrecht. Ziel der Therapie ist es, ein Gleichgewicht wiederherzustellen: ausreichend Regulation, um Angriffe auf körpereigenes Gewebe zu verhindern, aber nicht so viel, dass die Abwehr gegen Infektionen und Tumorzellen beeinträchtigt wird.

ID:2264