E74c Tecidos em rápida renovação: pele/melanoma

Tópico

O melanoma apresenta a maior taxa de mutação entre todos os tumores sólidos, e essa alta taxa deve-se principalmente ao dano cumulativo causado à pele pela radiação ultravioleta do sol ao longo dos anos. Como consequência dessa exposição cumulativa, o melanoma acumula uma carga mutacional total extraordinariamente alta, muito superior à de quase qualquer outro tumor sólido.

Ao mesmo tempo, a pele é um órgão sob intensa vigilância do sistema imunológico, devido à sua posição superficial e exposta. Essa combinação de uma carga mutacional extraordinariamente alta, que se traduz em um grande número de proteínas anormais reconhecíveis pelo sistema imunológico, juntamente com a intensa vigilância imunológica da própria pele, faz do melanoma o tumor sólido que melhor responde à imunoterapia direcionada aos pontos de controle imunológico: a taxa de resposta duradoura a longo prazo com esses medicamentos, isoladamente ou em combinação, atinge quase metade dos pacientes tratados.

O principal fator molecular do melanoma é uma mutação muito específica em um gene que normalmente regula o crescimento celular, uma mutação presente em aproximadamente metade de todos os melanomas. Essa mutação mantém a via de sinalização química que esse gene controla dentro da célula permanentemente ativada — uma via que normalmente só é ativada quando sinais de fatores de crescimento chegam de fora da célula. Quando permanentemente ativada, essa via aumenta a taxa líquida de proliferação de células tumorais independentemente de qualquer sinal de crescimento externo.

Existem medicamentos inibidores que visam especificamente esse gene mutado e a via de sinalização que ele mantém ativada, e esses medicamentos inibidores têm uma eficácia inicial muito alta na redução do crescimento do melanoma. No entanto, a resistência a esses medicamentos inibidores é quase universal: quase todos os pacientes acabam desenvolvendo resistência ao tratamento porque clones de células tumorais resistentes surgem rapidamente dentro do tumor, selecionados precisamente pela pressão exercida pelo medicamento inibidor sobre o próprio tumor.

É essa natureza dual do melanoma — uma carga mutacional extraordinariamente alta que o torna altamente visível ao sistema imunológico e altamente responsivo à imunoterapia, mas que também inclui, em metade dos casos, uma mutação condutora capaz de sustentar o crescimento do tumor de forma autônoma e gerar resistência quase universal aos medicamentos direcionados contra ele — que explica por que o melanoma é, ao mesmo tempo, um dos tumores sólidos com melhor resposta à imunoterapia e um dos que desenvolvem resistência à terapia direcionada mais rapidamente.

ID:4238