E74a Tissus à renouvellement rapide : côlon et rectum

Topique

L'épithélium tapissant l'intérieur du côlon se renouvelle complètement en un temps très court, de trois à cinq jours, car une très forte proportion de ses cellules se trouve, à tout moment, en phase de synthèse du matériel génétique, phase du cycle cellulaire durant laquelle la cellule duplique son ADN avant de se diviser.

Cette forte proportion de cellules en division continue explique précisément la sensibilité de l'épithélium colique, et des tumeurs qui s'y développent, à la chimiothérapie : le 5-fluorouracile, l'un des médicaments de chimiothérapie les plus couramment utilisés contre cette tumeur, agit spécifiquement durant cette phase de synthèse du matériel génétique et est donc d'autant plus efficace que la proportion de cellules tumorales en division est élevée.

Cependant, ce renouvellement rapide et cette prolifération constante ont aussi une conséquence négative : ils accélèrent l'accumulation de mutations au sein des cellules de l'épithélium colique et, par conséquent, l'évolution clonale de la tumeur. Cette accumulation progressive de mutations suit un schéma bien connu appelé séquence adénome-carcinome, décrite initialement par les chercheurs Eric Fearon et Bert Vogelstein. Dans cette séquence, un polype bénin du côlon, un adénome, accumule des mutations successives jusqu'à devenir un carcinome invasif.

Le côlon draine son sang veineux directement vers le foie via la veine porte, tout comme le reste de l'intestin. Par conséquent, lorsqu'une tumeur colorectale se propage, la première métastase a une très forte probabilité de cibler le foie, en suivant cette même voie veineuse portale.

Certaines tumeurs colorectales présentent également un défaut spécifique des mécanismes de réparation des erreurs survenant lors de la réplication du matériel génétique, un défaut connu sous le nom d'instabilité microsatellitaire. Ce défaut est particulièrement fréquent chez les patients atteints du syndrome de Lynch, une maladie héréditaire qui prédispose les individus à ce type de tumeur. Lorsque ce défaut de réparation est très important, la tumeur accumule une charge mutationnelle totale extraordinairement élevée, dépassant largement celle de la plupart des autres tumeurs colorectales. Cette charge mutationnelle élevée rend ces tumeurs particulièrement sensibles aux immunothérapies qui bloquent les points de contrôle immunitaire, le même mécanisme d'inhibition du système immunitaire que celui décrit par les inhibiteurs de points de contrôle.

C'est cette double nature du renouvellement rapide de l'épithélium colique – une forte sensibilité à la chimiothérapie ciblant les cellules en division, mais aussi une accumulation rapide de mutations qui alimente l'évolution tumorale par la séquence adénome-carcinome – associée à la voie portale qui dirige préférentiellement les métastases vers le foie, et à la possibilité d'une instabilité microsatellitaire ouvrant la voie à l'immunothérapie, qui fait du cancer colorectal un cas particulièrement riche pour un traitement personnalisé, adapté aux caractéristiques physiques et biologiques de chaque patient.

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