E72a Tecidos móveis: Pulmão

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O pulmão combina duas características físicas e biológicas que, juntas, o tornam especialmente propenso ao desenvolvimento de tumores agressivos e de crescimento rápido: alta exposição a mutações e vascularização muito rica.

A primeira característica é que o tecido pulmonar está continuamente exposto aos carcinógenos presentes na fumaça do tabaco, o que aumenta consideravelmente a taxa de mutação das células pulmonares e faz com que um tumor pulmonar acumule uma carga mutacional total muito maior ao longo do tempo do que tumores em outros órgãos menos expostos a carcinógenos externos.

A segunda característica é que o pulmão possui uma vascularização muito rica, ou seja, uma rede muito densa de vasos sanguíneos. Isso permite que um tumor pulmonar cresça rapidamente até atingir um tamanho muito maior antes que esse crescimento se torne insustentável, e também permite que as células tumorais se espalhem para outras partes do corpo muito mais cedo do que em tecidos com vascularização mais pobre. Além disso, o tecido pulmonar não possui densidade uniforme, mas sim combina regiões de densidade variável, gerando variações espaciais significativas na difusão de oxigênio dentro do próprio tumor: algumas áreas do tumor pulmonar são mais bem oxigenadas do que outras, dependendo da densidade do tecido circundante. Além disso, o próprio movimento respiratório do paciente desloca constantemente o tumor e os tecidos circundantes, modificando efetivamente a posição da frente de invasão do tumor a cada respiração.

A maioria dos carcinomas pulmonares é do tipo chamado câncer de pulmão de não pequenas células, que inclui subtipos como adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas, e que, em muitos casos, é impulsionado por mutações específicas em certos genes que controlam o crescimento das células tumorais. Quando uma dessas mutações está presente, é possível tratar o paciente com um medicamento inibidor que tem como alvo específico essa mutação. A eficácia do medicamento depende da concentração necessária para inibir metade das células tumorais: quanto menor a concentração do medicamento necessária para atingir essa inibição, mais eficaz ele será na erradicação do clone de células tumorais que carrega a mutação.

O simulador para esse tipo de tumor pulmonar pode reproduzir tanto a resposta inicial do tumor ao medicamento inibidor quanto o subsequente desenvolvimento de resistência a esse mesmo medicamento. Isso é alcançado variando-se a taxa de mutação das células tumorais sob a pressão seletiva exercida pelo próprio medicamento. Quanto maior a taxa de mutação, mais cedo surgem clones de células tumorais com mutações adicionais dentro do tumor, células que deixam de responder ao medicamento inibidor, num processo de evolução clonal sob pressão terapêutica.

É essa combinação de alta taxa de mutação devido à exposição ao tabaco, rica vascularização que acelera o crescimento e a disseminação, oxigenação irregular devido à heterogeneidade tecidual e uma frente de invasão que se move com a respiração do paciente que torna os tumores de pulmão um caso particularmente complexo de modelar e que explica por que, mesmo quando existe um medicamento inibidor eficaz contra uma mutação específica, a resistência a esse medicamento tende a surgir com o tempo.

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