A3.1 Inibidores do ponto de verificação imunológico

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Os inibidores de checkpoint atuam nos freios moleculares que o próprio tumor utiliza para suprimir a resposta imune antitumoral: em vez de atacar diretamente o tumor, esses inibidores de checkpoint liberam um freio que o tumor havia ativado no sistema imunológico do paciente.

O primeiro desses freios moleculares funciona da seguinte maneira: um receptor inibitório presente na superfície da célula T se liga a uma molécula complementar que a célula tumoral expressa em sua própria superfície, e essa ligação envia um sinal inibitório para a célula T. Esse sinal inibitório exaure a célula T e, à medida que a célula T se exaure, sua capacidade citotóxica — a capacidade de matar células tumorais — cai para quase zero.

O inibidor de checkpoint que tem como alvo esse primeiro freio molecular bloqueia precisamente a ligação entre o receptor inibitório da célula T e sua molécula complementar na célula tumoral.

Ao bloquear essa ligação, ele impede que o sinal inibitório seja enviado e restaura a capacidade citotóxica da célula T. Existe também um segundo freio molecular, distinto do primeiro, que atua mais cedo e em um local diferente: em vez de atuar dentro do tumor, esse segundo freio molecular atua nos linfonodos, onde limita a expansão clonal das células T específicas para o tumor. Em outras palavras, ele limita quantas cópias dessas células T o sistema imunológico pode produzir antes mesmo de elas chegarem ao tumor. O inibidor de checkpoint que tem como alvo esse segundo freio molecular bloqueia essa limitação e permite que um número maior de células T específicas para o tumor se multiplique nos linfonodos.

A física por trás de ambos os inibidores de checkpoint é a mesma farmacologia da inibição do receptor por um medicamento, aplicada aqui à sinapse imunológica, o ponto de contato entre a célula T e a célula que a inibe. A diferença crucial em comparação com outras terapias que também inibem receptores é que, neste caso, o alvo molecular do medicamento não é a célula tumoral, mas a própria célula T do paciente.

É por isso que o efeito dos inibidores de checkpoint não ocorre imediatamente após a administração: primeiro, a população de células T com capacidade citotóxica intacta deve ser restaurada ou expandida; Em seguida, essas células T devem entrar fisicamente no tumor; e somente então podem exercer a função citotóxica dentro do tumor, função essa que o tumor havia suprimido anteriormente. Essa sequência de etapas explica a latência de várias semanas que normalmente existe entre a administração do medicamento e a resposta tumoral observável, e também resume o propósito dos inibidores de checkpoint: liberar o freio molecular que o tumor impôs à célula T, para que ela possa voltar a desempenhar as funções que o sistema imunológico sabia fazer antes de ser suprimido pelo tumor.

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