A2.4 Résistance aux médicaments

Topique

La résistance aux médicaments est la principale cause de décès liés au cancer : la quasi-totalité des tumeurs avancées développent à terme une résistance à tous les traitements disponibles, et c’est cette résistance qui explique pourquoi un traitement initialement efficace peut devenir inefficace par la suite.

Cette résistance aux médicaments présente trois niveaux distincts qui agissent simultanément sur la tumeur. Le premier est la résistance génétique : au sein de la tumeur, soit avant le début du traitement, soit après, sous la pression exercée par celui-ci, il existe des sous-populations de cellules – des clones – qui présentent déjà une mutation les rendant résistantes. Le deuxième niveau est la résistance aux médicaments qui ne dépend d’aucune mutation, mais plutôt de barrières physiques au sein du microenvironnement tumoral : la quantité de médicament qui pénètre effectivement dans la tumeur, la présence, dans la membrane de la cellule tumorale, d’une pompe capable d’expulser le médicament avant qu’il n’agisse, et le niveau d’acidité du microenvironnement tumoral, qui peut modifier l’action du médicament. Le troisième niveau est la résistance phénotypique : sans modification du matériel génétique, la cellule tumorale change d’état – par exemple, en adoptant un comportement similaire à celui d’une cellule souche tumorale – et ce changement d’état lui permet également d’échapper à l’effet du traitement.

De ces trois niveaux, la résistance génétique est la plus prévisible : le modèle de Coldman et Goldie montre que l’existence de clones résistants, même avant le début du traitement, est quasi inévitable dès lors que le nombre de cellules tumorales dépasse environ un à cent millions, soit la taille à partir de laquelle une tumeur devient cliniquement détectable. En dessous de ce nombre de cellules, les clones résistants sont beaucoup moins susceptibles d’exister ; au-dessus, ils sont presque toujours présents.

Par conséquent, lorsqu’une tumeur dont le nombre de cellules a déjà dépassé ce seuil est traitée par un seul médicament, le traitement parvient rarement à guérir le patient : puisque des clones résistants existent presque toujours déjà au sein de cette tumeur volumineuse, ces clones survivent au traitement et finissent par repeupler la tumeur.

La physique de ce système suggère trois stratégies pour lutter contre la résistance aux médicaments. La première stratégie consiste à combiner plusieurs médicaments simultanément : si la probabilité qu’un clone soit résistant à un médicament est déjà faible, la probabilité qu’il soit résistant à plusieurs médicaments différents en même temps est encore plus faible, car ces probabilités se multiplient. La deuxième est la thérapie adjuvante, qui consiste à traiter la tumeur lorsque le nombre de cellules est encore faible, avant qu’il n’atteigne le seuil à partir duquel l’apparition de clones résistants devient quasi inévitable. La troisième est la thérapie adaptative qui, au lieu de tenter d’éliminer tous les clones d’un coup, gère activement la composition des différents clones au sein de la tumeur au fur et à mesure du traitement. Ces trois stratégies partagent le même objectif : réduire la probabilité que la résistance aux médicaments, avec ses trois niveaux de résistance, finisse par compromettre le traitement.

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