A2.2 Quimioterapia citotóxica

Tópico

Os agentes citotóxicos usados ​​na quimioterapia atuam em todas as células que estão se dividindo ativamente no corpo em um determinado momento, sem ainda distinguir se essas células pertencem ao tumor ou ao tecido saudável. Esses agentes citotóxicos danificam o material genético dessas células em divisão ou bloqueiam o mecanismo que elas usam para se replicar.

Dentro desse mecanismo de replicação, os agentes citotóxicos atuam em diferentes pontos, dependendo do agente: alguns danificam diretamente o material genético enquanto a célula o copia; outros bloqueiam especificamente a fase da mitose, o estágio do ciclo celular em que a célula duplicada se divide em duas células-filhas; e outros ainda inibem a síntese de nucleotídeos, os blocos de construção que a célula precisa fabricar para copiar seu material genético durante a fase de síntese. Quanto mais células em um tecido estiverem nessa fase de síntese de material genético em um determinado momento, mais exposto esse tecido estará aos três mecanismos de dano causados ​​pelos agentes citotóxicos.

As células tumorais normalmente têm uma alta proporção de suas células na fase de síntese de material genético, o que lhes confere uma alta taxa de crescimento líquido e as torna, em princípio, um alvo principal para agentes citotóxicos. Mas essa mesma alta proporção de células na fase de síntese do material genético também está presente em vários tecidos saudáveis ​​de rápida regeneração — o epitélio que reveste o intestino, a medula óssea que produz células sanguíneas e os folículos que produzem cabelo — portanto, esses tecidos saudáveis ​​de rápida regeneração são tão sensíveis a agentes citotóxicos quanto o próprio tumor, e essa sensibilidade compartilhada é a origem dos efeitos adversos clássicos da quimioterapia citotóxica.

A física que descreve como esses agentes citotóxicos agem no corpo é a mesma combinação de farmacocinética e farmacodinâmica que rege qualquer medicamento, aplicada aqui a agentes que danificam o material genético, bloqueiam a mitose ou inibem a síntese de nucleotídeos. Dentro dessa estrutura, a eficácia do tratamento é modelada como uma redução na taxa líquida de crescimento do tumor, e essa redução é maior quanto maior for a concentração do medicamento que atinge o tumor e quanto mais tempo essa concentração for mantida acima do nível necessário para produzir um efeito: a redução na taxa líquida de crescimento do tumor aumenta, no total, com o produto dessa concentração no tumor e desse tempo de exposição efetivo.

Essa mesma redução na taxa líquida de crescimento tumoral, contudo, não afeta todas as células tumorais da mesma forma: ao matar preferencialmente as células mais sensíveis, os agentes citotóxicos exercem pressão seletiva sobre a população tumoral sobrevivente, e essa pressão seletiva é o que impulsiona a evolução clonal do tumor em direção a subpopulações cada vez menos sensíveis aos agentes citotóxicos — a origem da resistência à quimioterapia citotóxica. Assim, o mesmo mecanismo que confere aos agentes citotóxicos a capacidade de destruir células em divisão ativa é, ao longo do tempo, o que acaba selecionando as células dentro do tumor capazes de resistir a eles.

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