A2.2 Chimiothérapie cytotoxique

Topique

Les agents cytotoxiques utilisés en chimiothérapie agissent sur toutes les cellules en division active dans l'organisme, sans distinction entre cellules tumorales et cellules saines. Ces agents endommagent le matériel génétique des cellules en division ou bloquent les mécanismes de réplication.

Au sein de ces mécanismes, les agents cytotoxiques agissent à différents niveaux selon leur nature : certains endommagent directement le matériel génétique pendant sa réplication ; d'autres bloquent spécifiquement la mitose, phase du cycle cellulaire au cours de laquelle la cellule se divise en deux cellules filles ; et d'autres encore inhibent la synthèse des nucléotides, éléments constitutifs nécessaires à la réplication du matériel génétique. Plus le nombre de cellules en phase de synthèse génétique est élevé dans un tissu donné, plus ce tissu est exposé aux trois mécanismes d'action des agents cytotoxiques.

Les cellules tumorales présentent généralement une forte proportion de cellules en phase de synthèse génétique, ce qui leur confère un taux de croissance élevé et en fait, en principe, une cible privilégiée pour les agents cytotoxiques. Or, cette même forte proportion de cellules en phase de synthèse génétique est également présente dans plusieurs tissus sains à régénération rapide : l’épithélium intestinal, la moelle osseuse qui produit les cellules sanguines et les follicules pileux. Ces tissus sont donc tout aussi sensibles aux agents cytotoxiques que la tumeur elle-même, et cette sensibilité partagée est à l’origine des effets indésirables classiques de la chimiothérapie cytotoxique.

La physique qui décrit l’action de ces agents cytotoxiques dans l’organisme repose sur la même combinaison de pharmacocinétique et de pharmacodynamique que pour tout médicament, appliquée ici à des agents qui endommagent le matériel génétique, bloquent la mitose ou inhibent la synthèse des nucléotides. Dans ce cadre, l’efficacité du traitement est modélisée comme une réduction du taux de croissance tumorale net. Cette réduction est d’autant plus importante que la concentration du médicament atteignant la tumeur est élevée et que cette concentration est maintenue plus longtemps que nécessaire pour produire un effet : la réduction du taux de croissance tumorale net augmente globalement avec le produit de cette concentration dans la tumeur et de la durée d’exposition efficace.

Cette même réduction du taux de croissance tumorale net n'affecte cependant pas toutes les cellules tumorales de la même manière : en détruisant préférentiellement les cellules les plus sensibles, les agents cytotoxiques exercent une pression de sélection sur la population tumorale survivante, et c'est cette pression de sélection qui induit l'évolution clonale de la tumeur vers des sous-populations de moins en moins sensibles aux agents cytotoxiques – à l'origine de la résistance à la chimiothérapie cytotoxique. Ainsi, le même mécanisme qui confère aux agents cytotoxiques leur capacité à détruire les cellules en division active est celui qui, au fil du temps, sélectionne les cellules tumorales capables de leur résister.

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