A3 Autoinmunidad

Tópico

La autoinmunidad aparece cuando el sistema inmune pierde la tolerancia hacia componentes propios y comienza a atacar los tejidos del organismo. Esta tolerancia se establece mediante dos mecanismos sucesivos: uno central, durante la maduración de los linfocitos T en el timo, y otro periférico, encargado de controlar las células autorreactivas que logran escapar de esa primera selección.

En el timo, los linfocitos T en desarrollo son expuestos a componentes propios. Cuanto mayor es su afinidad por ellos, mayor es la probabilidad de que sean eliminados antes de entrar en circulación. Existe así un umbral de selección por encima del cual se eliminan prácticamente los linfocitos fuertemente autorreactivos. Sin embargo, algunos con afinidad menor pueden atravesar esta selección y abandonar el timo conservando cierta capacidad de reconocer tejidos propios.

La tolerancia periférica constituye una segunda barrera frente a estas células. En ella participan especialmente las células T reguladoras, que inhiben la actividad de los linfocitos autorreactivos mediante señales inhibitorias y competencia por señales necesarias para su activación. La eficacia de esta regulación depende del equilibrio entre células T reguladoras y autorreactivas dentro de cada tejido. Si la proporción de células reguladoras cae demasiado, los linfocitos autorreactivos pueden proliferar y atacar el tejido. Alteraciones de este equilibrio aparecen en enfermedades como artritis reumatoide, lupus y diabetes tipo 1.

Los linfocitos autorreactivos también pueden favorecer la producción de autoanticuerpos, capaces de producir daño mediante tres mecanismos. Primero, pueden formar complejos con sus blancos y depositarse en los tejidos, donde activan el complemento y desencadenan inflamación, como ocurre en determinadas lesiones renales del lupus y en vasculitis. Segundo, pueden unirse directamente a células y activar sobre ellas el complemento hasta destruirlas, como puede suceder con glóbulos rojos o plaquetas. Tercero, pueden alterar el funcionamiento de receptores sin destruir la célula, bloqueándolos o activándolos anormalmente.

El complemento amplifica el daño mediante una cascada: la activación inicial genera productos que reclutan y activan nuevas proteínas, aumentando considerablemente la respuesta inflamatoria respecto de la provocada inicialmente por el autoanticuerpo.

En la artritis reumatoide existe además un circuito inflamatorio dentro de la articulación. Una señal favorece la expansión de linfocitos T productores de otra señal inflamatoria, que actúa sobre células de la membrana articular y sobre las encargadas de reabsorber hueso, contribuyendo a la destrucción de cartílago y tejido óseo. Algunos tratamientos biológicos interrumpen selectivamente estas señales. Cuando la concentración del medicamento supera ampliamente la necesaria para bloquear su diana, la señal inflamatoria queda casi completamente inhibida y aumentar aún más la dosis aporta poco efecto adicional.

Los inmunosupresores clásicos actúan de manera más amplia, disminuyendo la activación y diferenciación de los linfocitos T sin distinguir completamente entre aquellos que provocan autoinmunidad y los necesarios para combatir infecciones o células tumorales. Los tratamientos biológicos, en cambio, bloquean componentes más específicos de la respuesta inmunitaria y buscan controlar la enfermedad afectando menos al resto de las defensas.

Sin embargo, cualquier inmunosupresión puede desplazar excesivamente el equilibrio hacia la inhibición. Una regulación demasiado intensa puede terminar frenando también los linfocitos necesarios para controlar infecciones oportunistas y detectar células tumorales incipientes. El tratamiento debe, por tanto, equilibrar el control de la autoinmunidad con la conservación de una vigilancia inmunológica suficiente.

En conjunto, la autoinmunidad refleja una alteración del equilibrio entre reconocimiento y tolerancia. La selección tímica elimina los linfocitos T más autorreactivos; la tolerancia periférica contiene los que escapan; los autoanticuerpos y el complemento pueden amplificar el daño, y circuitos inflamatorios específicos mantienen determinadas enfermedades. La terapia intenta restaurar un punto intermedio: suficiente regulación para impedir el ataque contra tejidos propios, pero no tanta como para comprometer la defensa frente a infecciones y células tumorales.

ID:2264