E75b Nichos Especiais: Pâncreas/PDAC

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O adenocarcinoma ductal pancreático apresenta o microambiente tumoral mais hostil conhecido em toda a oncologia, e essa hostilidade se deve à combinação de diversos fatores físicos extremos que ocorrem simultaneamente dentro do próprio tumor.

O primeiro fator é que grande parte da massa tumoral não é composta por células tumorais verdadeiras, mas sim por fibroblastos associados ao câncer, células de suporte tecidual que o próprio tumor recruta e transforma para trabalhar a seu favor: esses fibroblastos associados ao câncer podem representar mais de oitenta por cento de toda a massa tumoral.

O segundo fator é que a pressão intersticial dentro do tumor, ou seja, a pressão do fluido que preenche os espaços entre as células, é a mais alta de todos os tumores sólidos conhecidos.

O terceiro fator é que, devido ao grande número de fibroblastos associados ao câncer e à altíssima pressão intersticial, o tumor acumula uma densidade de colágeno muito elevada. Essa densidade de colágeno reduz a capacidade de difusão de medicamentos para o tumor em dez a cinquenta vezes, em comparação com o tecido normal. Essa resistência a medicamentos, que não é genética, mas sim de origem puramente física, explica em grande parte por que o adenocarcinoma ductal pancreático apresenta uma taxa de mortalidade tão alta.

O simulador tumoral nos permite quantificar, em primeiro lugar, como essa pressão intersticial muito alta impede fisicamente que o medicamento alcance as células tumorais. Em segundo lugar, permite quantificar como diferentes estratégias que reduzem o tecido de suporte denso ao redor do tumor — por exemplo, medicamentos que relaxam esse tecido fibroso ou outros que degradam diretamente um de seus componentes gelatinosos, o ácido hialurônico — conseguem restaurar, pelo menos parcialmente, a capacidade dos medicamentos de se difundirem de volta para o tumor.

Em terceiro lugar, o simulador permite que os pesquisadores quantifiquem como a hipóxia intensa dentro do tumor, uma consequência direta da pressão intersticial elevada e da alta densidade de colágeno, seleciona clones de células tumorais que carregam mutações específicas que conferem resistência à morte celular programada, favorecendo assim a sobrevivência das células tumorais mais agressivas.

É essa combinação de uma grande massa de fibroblastos associados ao câncer, pressão intersticial extrema, densidade de colágeno que bloqueia fisicamente os medicamentos e hipóxia intensa que seleciona os clones mais resistentes, que torna o adenocarcinoma ductal pancreático um dos tumores mais difíceis de tratar em toda a oncologia, e que justifica por que grande parte da pesquisa atual se concentra em reduzir o tecido de suporte físico que protege o tumor, em vez de visar apenas as próprias células tumorais.

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