E75b Niches spéciales : Pancréas/PDAC

Topique

L'adénocarcinome canalaire pancréatique présente le microenvironnement tumoral le plus hostile connu en oncologie. Cette hostilité résulte de la combinaison de plusieurs facteurs physiques extrêmes agissant simultanément au sein même de la tumeur.

Premièrement, une grande partie de la masse tumorale n'est pas composée de véritables cellules tumorales, mais plutôt de fibroblastes associés au cancer, des cellules de soutien tissulaire que la tumeur recrute et transforme à son avantage : ces fibroblastes peuvent représenter plus de 80 % de la masse tumorale totale.

Deuxièmement, la pression interstitielle au sein de la tumeur, c'est-à-dire la pression du liquide remplissant les espaces entre les cellules, est la plus élevée de toutes les tumeurs solides connues.

Troisièmement, en raison du grand nombre de fibroblastes associés au cancer et de la pression interstitielle très élevée, la tumeur accumule une densité de collagène extrêmement importante. Cette densité de collagène réduit la capacité des médicaments à diffuser dans la tumeur d'un facteur 10 à 50 par rapport aux tissus sains. Cette résistance aux médicaments, d'origine purement physique et non génétique, explique en grande partie le taux de mortalité élevé de l'adénocarcinome canalaire pancréatique.

Le simulateur tumoral permet de quantifier, premièrement, comment cette pression interstitielle très élevée empêche physiquement le médicament d'atteindre les cellules tumorales. Deuxièmement, il permet de quantifier comment différentes stratégies visant à réduire la densité du tissu de soutien autour de la tumeur – par exemple, des médicaments qui relâchent ce tissu fibreux, ou d'autres qui dégradent directement l'un de ses composants gélatineux, l'acide hyaluronique – parviennent à restaurer, au moins partiellement, la capacité des médicaments à diffuser à nouveau dans la tumeur.

Troisièmement, le simulateur permet aux chercheurs de quantifier comment l'hypoxie intense au sein de la tumeur, conséquence directe de l'élévation de la pression interstitielle et de la forte densité de collagène, sélectionne des clones de cellules tumorales porteurs de mutations spécifiques conférant une résistance à la mort cellulaire programmée, favorisant ainsi la survie des cellules tumorales les plus agressives.

C’est cette combinaison d’une masse importante de fibroblastes associés au cancer, d’une pression interstitielle extrême, d’une densité de collagène qui bloque physiquement les médicaments et d’une hypoxie intense qui sélectionne les clones les plus résistants, qui fait de l’adénocarcinome canalaire pancréatique l’une des tumeurs les plus difficiles à traiter en oncologie, et qui justifie pourquoi une grande partie des recherches actuelles se concentre sur la réduction du tissu de soutien physique qui protège la tumeur, plutôt que de cibler uniquement les cellules tumorales elles-mêmes.

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