E74c Tissus à renouvellement rapide : peau/mélanome

Topique

Le mélanome présente le taux de mutation le plus élevé de toutes les tumeurs solides, principalement dû aux dommages cumulatifs causés à la peau par les rayons ultraviolets du soleil au fil des années. Cette exposition cumulative entraîne une accumulation de mutations dans le mélanome, dépassant largement celle de la quasi-totalité des autres tumeurs solides.

Parallèlement, la peau, de par sa position superficielle et exposée, est un organe soumis à une surveillance immunitaire très intense. Cette combinaison d'une charge mutationnelle exceptionnellement élevée, se traduisant par un grand nombre de protéines anormales reconnaissables par le système immunitaire, et de cette surveillance immunitaire cutanée intense, fait du mélanome la tumeur solide qui répond le mieux à l'immunothérapie ciblant les points de contrôle immunitaire : le taux de réponse durable à long terme avec ces médicaments, seuls ou en association, atteint près de la moitié des patients traités.

Le principal facteur moléculaire du mélanome est une mutation très spécifique d'un gène qui régule normalement la croissance cellulaire, une mutation présente dans environ la moitié des mélanomes. Cette mutation maintient activée en permanence la voie de signalisation chimique contrôlée par ce gène au sein de la cellule – une voie qui, normalement, n'est activée que lorsque des signaux de facteurs de croissance proviennent de l'extérieur de la cellule. Lorsqu'elle est activée en permanence, cette voie augmente le taux net de prolifération des cellules tumorales indépendamment de tout signal de croissance externe.

Il existe des inhibiteurs ciblant spécifiquement ce gène muté et la voie de signalisation qu'il maintient activée. Ces inhibiteurs présentent une efficacité initiale très élevée pour ralentir la croissance du mélanome. Cependant, la résistance à ces inhibiteurs est quasi systématique : la quasi-totalité des patients développe à terme une résistance au traitement, car des clones de cellules tumorales résistantes apparaissent rapidement au sein de la tumeur, sélectionnés précisément par la pression exercée par l'inhibiteur sur la tumeur elle-même.

C’est cette double nature du mélanome — une charge mutationnelle extraordinairement élevée qui le rend très visible pour le système immunitaire et très sensible à l’immunothérapie, mais qui comprend également, dans la moitié des cas, une mutation motrice capable de soutenir la croissance tumorale de manière autonome et de générer une résistance quasi universelle aux médicaments qui la ciblent — qui explique pourquoi le mélanome est, en même temps, l’une des tumeurs solides qui répondent le mieux à l’immunothérapie et l’une de celles qui développent le plus rapidement une résistance aux thérapies ciblées.

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