E74a Tecidos de Renovação Rápida: Cólon e Reto

Tópico

O epitélio que reveste o interior do cólon se renova completamente em um curto período, entre três e cinco dias, porque uma grande fração de suas células está, a qualquer momento, na fase de síntese do material genético, a fase do ciclo celular em que a célula duplica seu ácido desoxirribonucleico antes de se dividir.

Essa alta fração de células em constante divisão é justamente o que torna o epitélio colônico, e os tumores que se originam nele, especialmente sensíveis à quimioterapia: um dos medicamentos quimioterápicos mais utilizados contra esse tumor, o 5-fluorouracilo, age especificamente durante essa fase de síntese do material genético e, portanto, é mais eficaz quanto maior a fração de células tumorais que estão se dividindo em um dado momento.

Mas essa mesma renovação rápida e proliferação constante também tem uma consequência negativa: acelera o acúmulo de mutações nas células do epitélio colônico e, consequentemente, também acelera a evolução clonal do tumor. Esse acúmulo progressivo de mutações segue um padrão bem conhecido, chamado sequência adenoma-carcinoma, descrito inicialmente pelos pesquisadores Eric Fearon e Bert Vogelstein. Nessa sequência, um pólipo benigno do cólon, um adenoma, acumula mutações sucessivas até que eventualmente se torne um carcinoma invasivo.

O cólon drena seu sangue venoso diretamente para o fígado através da veia porta, assim como o restante do intestino. Portanto, quando um tumor colorretal se espalha, a primeira disseminação metastática tem uma probabilidade muito alta de atingir o fígado, seguindo essa mesma rota venosa portal.

Alguns tumores colorretais também apresentam um defeito específico nos mecanismos que reparam erros que ocorrem durante a cópia do material genético, um defeito conhecido como instabilidade de microssatélites. Isso é especialmente comum em pacientes com síndrome de Lynch, uma condição hereditária que predispõe os indivíduos a esse tipo de tumor. Quando esse defeito de reparo é muito alto, o tumor acumula uma carga mutacional total extraordinariamente alta, muito superior à da maioria dos outros tumores colorretais. Essa alta carga mutacional torna esses tumores especialmente sensíveis a medicamentos imunoterapêuticos que bloqueiam os pontos de controle imunológico, o mesmo mecanismo de frenagem do sistema imunológico descrito nos inibidores de ponto de controle.

É essa natureza dual da rápida renovação do epitélio colônico — alta sensibilidade à quimioterapia direcionada contra células em divisão, mas também um rápido acúmulo de mutações que impulsiona a evolução tumoral através da sequência adenoma-carcinoma — juntamente com a via venosa portal que direciona preferencialmente as metástases para o fígado, e a possibilidade de instabilidade de microssatélites que abre caminho para a imunoterapia, que torna o câncer colorretal um caso particularmente rico para tratamento personalizado com base nas características físicas e biológicas de cada paciente.

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