E72a Tissus mobiles : Poumon

Topique

Le poumon combine deux caractéristiques physiques et biologiques qui, ensemble, le rendent particulièrement sujet au développement de tumeurs agressives et à croissance rapide : une très forte exposition aux mutations et une vascularisation très riche.

La première caractéristique est l’exposition continue du tissu pulmonaire aux substances cancérigènes contenues dans la fumée de tabac, ce qui augmente considérablement le taux de mutation des cellules pulmonaires et entraîne une accumulation, au fil du temps, d’une charge mutationnelle totale beaucoup plus élevée dans une tumeur pulmonaire que dans les tumeurs d’autres organes moins exposés aux agents cancérigènes externes.

La seconde caractéristique est la très riche vascularisation du poumon, c’est-à-dire un réseau très dense de vaisseaux sanguins. Ceci permet à une tumeur pulmonaire de croître rapidement et d’atteindre une taille beaucoup plus importante avant que sa croissance ne soit saturée. Les cellules tumorales peuvent également se propager à d’autres parties du corps beaucoup plus tôt que dans les tissus moins vascularisés. De plus, le tissu pulmonaire ne présente pas une densité uniforme, mais combine des régions de densité variable, générant d’importantes variations spatiales de la diffusion de l’oxygène au sein même de la tumeur : certaines zones de la tumeur pulmonaire sont mieux oxygénées que d’autres, en fonction de la densité du tissu environnant. De plus, les mouvements respiratoires du patient déplacent constamment la tumeur et les tissus environnants, modifiant ainsi la position du front d'invasion tumoral à chaque respiration.

La plupart des cancers du poumon sont des cancers non à petites cellules, qui comprennent des sous-types tels que l'adénocarcinome et le carcinome épidermoïde. Dans de nombreux cas, ces cancers sont induits par des mutations spécifiques de certains gènes contrôlant la croissance des cellules tumorales. En présence d'une telle mutation, il est possible de traiter le patient avec un inhibiteur ciblant spécifiquement cette mutation. L'efficacité du médicament dépend de la concentration nécessaire pour inhiber la moitié des cellules tumorales : plus la concentration requise pour obtenir cette inhibition est faible, plus le médicament est efficace pour éradiquer le clone de cellules tumorales porteuses de la mutation.

Le simulateur de ce type de tumeur pulmonaire peut reproduire à la fois la réponse initiale de la tumeur à l'inhibiteur et le développement ultérieur d'une résistance à ce même médicament. Ceci est réalisé en modulant le taux de mutation des cellules tumorales sous la pression de sélection exercée par le médicament lui-même. Plus le taux de mutation est élevé, plus des clones de cellules tumorales porteuses de mutations supplémentaires apparaissent rapidement au sein de la tumeur. Ces cellules, devenues insensibles au médicament inhibiteur, évoluent de façon clonale sous la pression du traitement.

C’est cette combinaison d’un taux de mutation élevé dû à l’exposition au tabac, d’une vascularisation abondante qui accélère la croissance et la dissémination, d’une oxygénation irrégulière liée à l’hétérogénéité tissulaire et d’un front d’invasion qui se déplace au rythme de la respiration du patient, qui rend les tumeurs pulmonaires particulièrement complexes à modéliser. Cela explique aussi pourquoi, même en présence d’un médicament inhibiteur efficace contre une mutation oncogénique spécifique, une résistance à ce médicament tend à se développer avec le temps.

ID:4234