A3.4 Toxicidade imunomediada

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O sistema imunológico restaurado pela imunoterapia não distingue perfeitamente entre o tumor e o resto do corpo do paciente: quando a tolerância imunológica — o mecanismo que normalmente impede o sistema imunológico de atacar os próprios tecidos do paciente — se rompe, esse mesmo sistema imunológico restaurado pode atacar tecidos normais do hospedeiro, e essa toxicidade imunomediada é a principal característica da toxicidade da imunoterapia.

A física por trás dessa toxicidade imunomediada é simples: o mesmo mecanismo que amplifica a capacidade citotóxica do sistema imunológico restaurado contra o tumor — restaurando células T autorreativas e aumentando o tônus ​​inflamatório geral do paciente — também pode ativar células T que reconhecem autoantígenos presentes em tecidos normais do hospedeiro, e são essas células T ativadas contra autoantígenos que acabam atacando esses tecidos normais.

Essa toxicidade imunomediada é, em essência, a manifestação clínica de uma limitação fundamental da imunoterapia: como ainda não existe uma maneira de amplificar a capacidade citotóxica do sistema imunológico restaurado exclusivamente contra o tumor, amplificar essa capacidade citotóxica contra o tumor inevitavelmente amplifica, ao mesmo tempo, a capacidade do sistema imunológico restaurado de atacar qualquer outro tecido do corpo do paciente.

A magnitude dessa toxicidade imunomediada em cada paciente depende de diversos fatores simultaneamente: depende da similaridade entre os neoantígenos tumorais — os antígenos tumorais específicos que a imunoterapia busca reconhecer — e os autoantígenos de cada tecido normal do hospedeiro; depende também da dose administrada e de qual tipo de freio molecular foi bloqueado; e, finalmente, depende da suscetibilidade genética de cada paciente, ou seja, do conjunto de genes que determinam como cada pessoa reconhece seus próprios tecidos e das variantes genéticas presentes nos genes que regulam o sistema imunológico.

Em conjunto, a toxicidade imunomediada demonstra que o mesmo sistema imunológico restaurado que confere à imunoterapia a capacidade de destruir o tumor é, ao mesmo tempo, a fonte de seu principal risco: não se trata de um efeito colateral alheio ao mecanismo terapêutico, mas sim do outro lado do mesmo mecanismo que restaura a capacidade citotóxica do sistema imunológico contra o tumor.

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