A3.4 Toxicité à médiation immunitaire

Topique

Le système immunitaire restauré par l'immunothérapie ne fait pas parfaitement la distinction entre la tumeur et le reste de l'organisme : lorsque la tolérance immunologique – le mécanisme qui empêche normalement le système immunitaire d'attaquer les propres tissus du patient – ​​est altérée, ce même système immunitaire restauré peut attaquer les tissus sains de l'hôte. Cette toxicité d'origine immunitaire est la caractéristique principale de l'immunothérapie.

Le mécanisme physique sous-jacent à cette toxicité est simple : le même mécanisme qui amplifie la capacité cytotoxique du système immunitaire restauré contre la tumeur – en restaurant les lymphocytes T autoréactifs et en augmentant l'inflammation générale du patient – ​​peut également activer les lymphocytes T reconnaissant les auto-antigènes présents dans les tissus sains de l'hôte. Ce sont ces lymphocytes T activés contre les auto-antigènes qui finissent par attaquer ces tissus sains.

Cette toxicité à médiation immunitaire constitue, en substance, la manifestation clinique d'un compromis fondamental de l'immunothérapie : puisqu'il est toujours impossible d'amplifier la capacité cytotoxique du système immunitaire restauré uniquement contre la tumeur, l'amplification de cette capacité cytotoxique amplifie inévitablement, simultanément, la capacité du système immunitaire restauré à attaquer tout autre tissu de l'organisme du patient.

L'ampleur de cette toxicité à médiation immunitaire chez chaque patient dépend simultanément de plusieurs facteurs : elle dépend de la similarité entre les néoantigènes tumoraux — les antigènes tumoraux spécifiques que l'immunothérapie cherche à reconnaître — et les autoantigènes de chaque tissu hôte sain ; elle dépend également de la dose administrée et du type de frein moléculaire bloqué ; et enfin, elle dépend de la susceptibilité génétique de chaque patient, c'est-à-dire de l'ensemble des gènes qui déterminent la reconnaissance de ses propres tissus et des variants génétiques présents dans les gènes qui régulent le système immunitaire.

Pris dans leur ensemble, les phénomènes de toxicité à médiation immunitaire montrent que le même système immunitaire restauré qui confère à l'immunothérapie sa capacité à détruire la tumeur est, en même temps, la source de son principal risque : il ne s'agit pas d'un effet secondaire sans lien avec le mécanisme thérapeutique, mais de l'autre face du même mécanisme qui restaure la capacité cytotoxique du système immunitaire contre la tumeur.

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