A2.4 Resistência a medicamentos

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A resistência a medicamentos é a principal causa de morte relacionada ao câncer: quase todos os tumores avançados acabam desenvolvendo resistência a todos os tratamentos disponíveis, e é essa resistência a medicamentos que explica por que um tratamento que funciona inicialmente pode parar de funcionar posteriormente.

Essa resistência a medicamentos possui três camadas distintas que atuam simultaneamente sobre o tumor. A primeira é a resistência genética: dentro do tumor, seja antes do início do tratamento ou surgindo posteriormente sob a pressão exercida pelo próprio tratamento, existem subpopulações de células – clones – que já possuem uma mutação que as torna resistentes. A segunda é a resistência a medicamentos que não depende de nenhuma mutação, mas sim de barreiras físicas dentro do microambiente que circunda as células tumorais: a quantidade de medicamento que realmente penetra no tumor, se a célula tumoral possui uma bomba em sua membrana capaz de expelir o medicamento antes que ele faça efeito e o nível de acidez do microambiente tumoral, que pode alterar a forma como o medicamento funciona. A terceira camada é a resistência fenotípica: sem qualquer alteração no material genético, a própria célula tumoral muda de estado — por exemplo, adotando um comportamento semelhante ao de uma célula-tronco tumoral — e essa mudança de estado também lhe permite escapar do efeito do tratamento.

Dessas três camadas, a resistência genética é a mais previsível: o modelo de Coldman e Goldie mostra que a existência de clones resistentes, mesmo antes do início do tratamento, é quase inevitável quando o número de células tumorais ultrapassa aproximadamente um milhão a cem milhões de células, que é aproximadamente o tamanho em que um tumor se torna clinicamente detectável. Abaixo desse número de células, a probabilidade de existirem clones resistentes é muito menor; acima desse número, eles quase sempre existem.

Portanto, quando um tumor cuja contagem de células já ultrapassou esse limite é tratado com um único medicamento, o tratamento raramente consegue curar o paciente: como os clones resistentes quase sempre já existem dentro desse grande tumor, esses clones resistentes sobrevivem ao medicamento único e acabam repovoando o tumor.

A física desse sistema sugere três estratégias para combater a resistência a medicamentos. A primeira estratégia consiste em combinar vários medicamentos simultaneamente: se a probabilidade de um clone ser resistente a um medicamento já é baixa, a probabilidade de um clone ser resistente a vários medicamentos diferentes ao mesmo tempo é muito menor, porque essas probabilidades se multiplicam. A segunda é a terapia adjuvante, que envolve o tratamento do tumor quando o número de células ainda é pequeno, antes que ele se aproxime do limiar em que os clones resistentes se tornam quase inevitáveis. A terceira é a terapia adaptativa, que, em vez de tentar eliminar todos os clones de uma só vez, gerencia ativamente a mistura de diferentes clones dentro do tumor à medida que o tratamento progride. Todas as três estratégias compartilham o mesmo objetivo: reduzir a probabilidade de que a resistência aos medicamentos, com suas três camadas, acabe por inviabilizar o tratamento.

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