A2.3 Terapia direcionada

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A terapia direcionada atua em uma molécula específica — o fator molecular determinante — que sustenta a proliferação tumoral. O bloqueio desse fator molecular determinante é o que define toda essa modalidade de tratamento, diferentemente do ataque generalizado a qualquer célula em divisão.

Esse fator molecular determinante pode ser de vários tipos, dependendo do tumor: pode ser um receptor de fator de crescimento que a célula tumoral superexpressa em sua superfície — como ocorre com o receptor do fator de crescimento epidérmico e receptores relacionados da mesma família; pode ser uma quinase que permanece permanentemente ativada, como acontece na leucemia mieloide crônica ou em um subtipo de câncer de pulmão de não pequenas células; pode ser uma cadeia de sinais de sobrevivência que a célula tumoral utiliza para evitar a morte; ou pode ser um mecanismo de reparo do material genético do qual o tumor depende porque outro de seus mecanismos de reparo já está danificado. Em todos os casos, esse fator molecular determinante é o que impulsiona a proliferação tumoral e o que a terapia direcionada busca bloquear.

Ao contrário da quimioterapia citotóxica, que atua em qualquer célula em divisão, a terapia direcionada tem uma margem muito maior entre a dose que danifica o tumor e a dose que começa a danificar as células normais. Isso ocorre porque o fator molecular determinante — o alvo do tratamento — está ausente ou quase ausente nas células normais. Como essa molécula-alvo não pode ser encontrada fora do tumor, a terapia direcionada tem um potencial muito menor de danificar o tecido saudável.

O princípio físico por trás da terapia direcionada é a inibição enzimática: o inibidor se liga à molécula-alvo e a ocupa. A fração do alvo ocupada pelo inibidor aumenta com o aumento da concentração e da afinidade do inibidor por essa molécula-alvo. No entanto, essa fração ocupada não cresce indefinidamente. À medida que a molécula-alvo fica quase totalmente ocupada, aumentos adicionais na concentração do inibidor deixam de produzir uma ocupação significativamente maior, porque a molécula-alvo se satura.

O grau de ocupação do alvo molecular é, por sua vez, o que determina o efeito biológico no tumor: quanto mais o sinal do fator molecular determinante for bloqueado, maior será o efeito biológico. Quando o fator molecular determinante é responsável por toda a proliferação tumoral e o bloqueio do alvo molecular é praticamente completo, o resultado é uma regressão tumoral profunda, com respostas em setenta a oitenta por cento de cada cem pacientes com tumores pulmonares que dependem do receptor do fator de crescimento epidérmico alterado ou da quinase permanentemente ativada. Assim, toda a cadeia, desde o fator molecular desencadeador até seu bloqueio pelo inibidor e daí até a regressão do tumor, confirma a ideia por trás deste modelo: bloquear o fator molecular específico que sustenta o tumor é o que confere precisão à terapia direcionada.

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