A10 SLA (dégénérescence des motoneurones)

Topique

Le motoneurone est la cellule dont la mort progressive caractérise la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cette mort progressive résulte de deux mécanismes distincts qui convergent. Le premier se produit au sein même du motoneurone : certaines protéines mal repliées, spécifiques à la SLA, s’agrègent en deux étapes successives, formant d’abord de petits amas, puis grossissant par incorporation de nouvelles protéines mal repliées, selon la même cinétique d’agrégation que celle utilisée pour décrire l’accumulation de protéines dans un autre modèle de maladie neurodégénérative.

Le second mécanisme convergeant vers le motoneurone se produit à l’extérieur de celui-ci, dans l’astrocyte qui l’entoure : l’astrocyte possède un transporteur spécifique chargé d’éliminer le glutamate de l’espace extracellulaire. Lorsque ce transporteur astrocytaire est défaillant, le glutamate n’est plus éliminé normalement et s’accumule autour du motoneurone. Cet excès de glutamate induit une excitotoxicité glutamatergique, similaire au type de lésion causée par un excès de calcium et une suractivation des récepteurs, déjà décrit dans un autre modèle du système nerveux. Cette excitotoxicité glutamatergique est la seconde voie de mort du motoneurone.

L'agrégation de protéines mal repliées au sein du motoneurone et l'excitotoxicité glutamatergique qu'il subit à l'extérieur conduisent toutes deux à la mort progressive du motoneurone mentionnée précédemment. Chaque motoneurone qui meurt réduit le nombre d'unités motrices fonctionnelles, car chaque unité motrice dépend du motoneurone correspondant pour activer le muscle qu'elle contrôle.

Cette réduction du nombre d'unités motrices fonctionnelles ne se traduit pas immédiatement par une perte de force : les axones survivants des motoneurones encore vivants peuvent réinnerver de manière collatérale les fibres musculaires ayant perdu leur motoneurone d'origine, compensant partiellement la perte d'unités motrices fonctionnelles. Plus le nombre de motoneurones qui meurent est important, plus la réinnervation collatérale assurée par les axones survivants est conséquente, jusqu'à ce que ce mécanisme compensatoire atteigne sa limite et ne puisse plus compenser la perte de nouvelles unités motrices fonctionnelles.

Une fois le mécanisme compensatoire de réinnervation collatérale saturé, la perte d'unités motrices fonctionnelles n'est plus compensée, ce qui entraîne un déclin caractéristique de la force musculaire à mesure que la maladie progresse. Cette même perte progressive de motoneurones réduit également, au fil du temps, la capacité vitale forcée du patient, un marqueur respiratoire clinique standard qui diminue de façon caractéristique parallèlement à la force musculaire lors de la progression de la sclérose latérale amyotrophique.

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