A8 Depressão maior (monoaminas, plasticidade alterada)

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A neurotransmissão monoaminérgica, como a que utiliza a serotonina, normalmente auxilia na regulação do humor. Na depressão maior, a neurotransmissão monoaminérgica apresenta um déficit funcional que reduz a capacidade do cérebro de regular o humor normalmente. Esse déficit de neurotransmissão monoaminérgica é precisamente o que os antidepressivos visam corrigir diretamente, embora, como veremos adiante, corrigir apenas a neurotransmissão monoaminérgica não seja suficiente para produzir uma melhora clínica imediata.

Na depressão maior, esse déficit de neurotransmissão monoaminérgica coexiste com uma segunda alteração: o estresse crônico mantém o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) persistentemente hiperativo, e essa hiperatividade sustentada do eixo HHA eleva os níveis de cortisol no corpo.

O cortisol elevado suprime a produção de um fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) que o hipocampo necessita para dois processos distintos: primeiro, o BDNF é necessário para a neurogênese hipocampal, ou seja, o hipocampo gera novos neurônios; Em segundo lugar, o mesmo BDNF é necessário para manter a taxa efetiva de aprendizagem da plasticidade sináptica, ou seja, a velocidade com que as conexões sinápticas se ajustam à experiência. Quanto mais o BDNF é suprimido, menores se tornam tanto a neurogênese hipocampal quanto a taxa efetiva de aprendizagem da plasticidade sináptica.

Essa redução combinada na neurogênese hipocampal e na taxa efetiva de aprendizagem da plasticidade sináptica acaba por reduzir o ganho do circuito de recompensa, ou seja, o quanto esse circuito responde a estímulos prazerosos. Quanto menor o ganho do circuito de recompensa, mais anedonia a pessoa experimenta, a incapacidade de sentir prazer que caracteriza a depressão maior.

Isso explica por que a resposta terapêutica aos antidepressivos segue uma curva de latência característica, em vez de aparecer imediatamente: embora os antidepressivos corrijam relativamente rápido o déficit de neurotransmissão monoaminérgica, o efeito clínico só se torna aparente depois que a taxa efetiva de aprendizagem da plasticidade sináptica e a neurogênese hipocampal também são restauradas — ambas dependentes do mesmo fator neurotrófico cerebral que o cortisol elevado havia suprimido. Restaurar apenas a neurotransmissão monoaminérgica, sem também restaurar essa plasticidade, é insuficiente para reverter a redução do ganho do circuito de recompensa e a anedonia resultante.

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