A3 Alzheimer (plaques amyloïdes, enchevêtrements tau)

Topique

Le neurone est au cœur de la maladie d'Alzheimer, décrite comme une cascade d'agrégation protéique qui l'attaque selon deux axes distincts, réduisant ainsi sa densité synaptique avant d'entraîner sa mort. Le premier de ces axes se situe à l'extérieur du neurone : le peptide bêta-amyloïde s'accumule dans l'espace extracellulaire qui l'entoure. Cette accumulation dépend de l'équilibre entre la quantité de bêta-amyloïde produite et celle éliminée physiologiquement. Lorsque la production de bêta-amyloïde dépasse la capacité d'élimination du neurone, son élimination ralentit et le peptide s'accumule progressivement autour du neurone.

Cette accumulation de bêta-amyloïde autour du neurone ne se produit pas de manière uniforme, mais en deux étapes successives : d'abord, de petits amas d'agrégats se forment, puis ces amas grossissent en incorporant davantage de bêta-amyloïde jusqu'à former des agrégats plus importants. Plus le peptide bêta-amyloïde s'accumule autour du neurone, plus le nombre d'agrégats de ce type augmente. Ces agrégats de bêta-amyloïde, au contact de l'intérieur du neurone, activent un groupe de kinases capables de modifier chimiquement une autre protéine, la protéine tau, qui jusqu'alors n'était pas impliquée dans le processus.

À l'intérieur du neurone, ce groupe de kinases, activé par les agrégats de bêta-amyloïde, hyperphosphoryle la protéine tau, c'est-à-dire qu'il ajoute un excès de groupements phosphate, altérant ainsi son fonctionnement normal. La protéine tau hyperphosphorylée perd sa fonction habituelle et s'agrège alors avec d'autres molécules de protéine tau hyperphosphorylée, formant des structures intracellulaires appelées dégénérescences neurofibrillaires. Plus la protéine tau est hyperphosphorylée, plus les dégénérescences neurofibrillaires se développent rapidement à l'intérieur du neurone. L'accumulation de bêta-amyloïde autour du neurone et la croissance des dégénérescences neurofibrillaires à l'intérieur du neurone convergent vers le même effet : les deux processus réduisent la densité synaptique du neurone, point de convergence des deux cascades mentionnées précédemment. Plus l'accumulation de bêta-amyloïde est importante et plus les dégénérescences neurofibrillaires sont avancées, plus la densité synaptique restante du neurone diminue, réduisant ainsi sa capacité à communiquer avec les autres neurones.

Lorsque la densité synaptique d'un neurone chute suffisamment, il meurt. Cette mort neuronale est proportionnelle à la quantité de dégénérescences neurofibrillaires accumulées : plus un neurone contient de dégénérescences neurofibrillaires, plus le risque de mort est élevé. Cette mort, qui se répète simultanément dans de nombreux neurones, se traduit cliniquement par un déclin cognitif progressif, car chaque neurone qui meurt cesse de contribuer à la densité synaptique et à la communication qui soutenaient les fonctions cognitives avant que la maladie d'Alzheimer ne l'affecte.

ID:4285