A12 Immunothérapie

Topique

L'immunothérapie utilise le système immunitaire du patient pour reconnaître et détruire les cellules tumorales, plutôt que de les attaquer directement avec des agents cytotoxiques. Ses principales modalités comprennent les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, les lymphocytes T génétiquement modifiés et les cytokines. Une caractéristique distinctive est sa capacité à générer une mémoire immunologique, permettant à certaines réponses antitumorales de persister plusieurs années après la fin du traitement.

Une modalité consiste à prélever des lymphocytes T chez le patient et à les modifier génétiquement pour qu'ils expriment un récepteur artificiel capable de reconnaître un antigène spécifique présent sur les cellules tumorales. Après réinfusion, ces lymphocytes sont activés et prolifèrent lorsqu'ils rencontrent des cellules exprimant cet antigène. Plus la quantité de cellules tumorales disponibles est importante, plus leur expansion initiale et leur activité destructrice peuvent être élevées, bien que la capacité destructrice de chaque lymphocyte finisse par atteindre un maximum. Pour contrôler la tumeur, le taux total de destruction doit être supérieur à son taux de prolifération ; si la population de lymphocytes modifiés n'atteint pas un niveau suffisant, la tumeur peut échapper au traitement.

L'activation intense de ces lymphocytes et d'autres cellules immunitaires peut déclencher un syndrome de libération de cytokines. De grandes quantités de médiateurs, tels que l'interleukine-6, l'interleukine-1 et l'interféron gamma, sont libérées, provoquant fièvre, hypotension et anomalies de l'oxygénation, et dans les cas graves, une réaction inflammatoire systémique. Son intensité augmente avec l'activité immunitaire et la taille de la tumeur. Le tocilizumab bloque le récepteur de l'interleukine-6, permettant ainsi de contrôler cette complication sans empêcher les lymphocytes altérés de continuer à attaquer la tumeur.

Une autre stratégie utilise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Certaines tumeurs expriment des protéines capables d'activer les récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T cytotoxiques infiltrés dans la tumeur, réduisant ainsi leur prolifération et leur capacité destructrice. Ce signal inhibiteur augmente avec la quantité de protéines tumorales jusqu'à atteindre un niveau de saturation. Les inhibiteurs de points de contrôle sont des anticorps qui interfèrent avec cette interaction, levant l'inhibition immunitaire et permettant aux lymphocytes de retrouver leur activité antitumorale.

La réponse à ces traitements est liée à la charge mutationnelle de la tumeur. Plus une cellule tumorale accumule de mutations, plus le nombre de protéines anormales que le système immunitaire peut reconnaître comme différentes des protéines normales est élevé. Ceci offre davantage de cibles potentielles aux lymphocytes T et peut renforcer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

L'interaction entre l'immunothérapie et la radiothérapie se manifeste également par l'effet abscopal. Parfois, l'irradiation locale d'une tumeur réduit aussi les métastases à distance non irradiées. La destruction locale libère des antigènes tumoraux capables d'activer des lymphocytes T spécifiques ; ces derniers circulent ensuite dans tout l'organisme et attaquent les cellules tumorales situées ailleurs. Ce phénomène est rare avec la radiothérapie seule, mais il peut être potentialisé par l'association avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, car ces derniers lèvent une partie du frein limitant l'activation des lymphocytes.

Globalement, l'immunothérapie vise à rétablir l'équilibre entre la croissance tumorale et la réponse immunitaire en faveur du patient. Les lymphocytes T modifiés permettent une reconnaissance ciblée et une prolifération contre la tumeur ; les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire libèrent des réponses immunitaires auparavant inhibées ; et la radiothérapie peut délivrer des antigènes qui stimulent une réponse systémique. Parallèlement, l'immunotoxicité, notamment le syndrome de libération de cytokines, doit être surveillée.

Le choix et la combinaison de ces stratégies dépendent des caractéristiques de la tumeur, de ses antigènes, de ses mécanismes d'inhibition et de sa charge mutationnelle. De plus, la persistance de certains anticorps thérapeutiques pendant plusieurs semaines permet d'espacer les doses. Ainsi, l'immunothérapie vise non seulement à détruire la tumeur existante, mais aussi à induire une réponse immunitaire capable de rester active et, grâce à la mémoire immunologique, de continuer à protéger le patient après la fin du traitement.

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