A3 Autoimunidade

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A autoimunidade surge quando o sistema imunológico perde a tolerância aos componentes próprios e começa a atacar os tecidos do próprio corpo. Essa tolerância é estabelecida por meio de dois mecanismos sucessivos: um central, durante a maturação dos linfócitos T no timo, e um periférico, responsável por controlar as células autorreativas que conseguem escapar dessa seleção inicial.

No timo, os linfócitos T em desenvolvimento são expostos a componentes próprios. Quanto maior a afinidade por esses componentes, maior a probabilidade de serem eliminados antes de entrarem na circulação. Assim, existe um limiar de seleção acima do qual praticamente todos os linfócitos fortemente autorreativos são eliminados. No entanto, alguns com menor afinidade podem superar essa seleção e sair do timo, retendo alguma capacidade de reconhecer tecidos próprios.

A tolerância periférica constitui uma segunda barreira contra essas células. As células T reguladoras desempenham um papel fundamental nesse processo, inibindo a atividade dos linfócitos autorreativos por meio de sinais inibitórios e competição pelos sinais necessários para sua ativação. A eficácia dessa regulação depende do equilíbrio entre células T reguladoras e autorreativas em cada tecido. Se a proporção de células reguladoras cair muito, os linfócitos autorreativos podem proliferar e atacar o tecido. Desequilíbrios nesse sistema aparecem em doenças como artrite reumatoide, lúpus e diabetes tipo 1. Os linfócitos autorreativos também podem promover a produção de autoanticorpos, que são capazes de causar danos por meio de três mecanismos. Primeiro, eles podem formar complexos com seus alvos e se depositar nos tecidos, onde ativam o complemento e desencadeiam inflamação, como ocorre em certas lesões renais do lúpus e na vasculite. Segundo, eles podem se ligar diretamente às células e ativar o complemento nelas até que sejam destruídas, como pode acontecer com glóbulos vermelhos ou plaquetas. Terceiro, eles podem alterar a função dos receptores sem destruir a célula, bloqueando-os ou ativando-os de forma anormal.

O complemento amplifica o dano por meio de uma cascata: a ativação inicial gera produtos que recrutam e ativam novas proteínas, aumentando consideravelmente a resposta inflamatória em comparação com a inicialmente provocada pelo autoanticorpo.

Na artrite reumatoide, também existe um circuito inflamatório dentro da articulação. Um sinal promove a expansão dos linfócitos T, que produzem outro sinal inflamatório, o qual atua sobre as células da membrana articular e sobre as responsáveis ​​pela reabsorção óssea, contribuindo para a destruição da cartilagem e do tecido ósseo. Algumas terapias biológicas interrompem seletivamente esses sinais. Quando a concentração do medicamento excede em muito a necessária para bloquear seu alvo, o sinal inflamatório é quase completamente inibido, e o aumento da dose proporciona pouco efeito adicional.

Os imunossupressores clássicos atuam de forma mais abrangente, diminuindo a ativação e a diferenciação dos linfócitos T sem distinguir completamente entre aqueles que causam autoimunidade e aqueles necessários para combater infecções ou células tumorais. As terapias biológicas, por outro lado, bloqueiam componentes mais específicos da resposta imune e visam controlar a doença, afetando menos outras defesas.

No entanto, qualquer imunossupressão pode deslocar excessivamente o equilíbrio para a inibição. Uma regulação excessivamente rigorosa também pode suprimir os linfócitos necessários para controlar infecções oportunistas e detectar células tumorais precocemente. O tratamento deve, portanto, equilibrar o controle da autoimunidade com a manutenção de uma vigilância imunológica suficiente. Em geral, a autoimunidade reflete um desequilíbrio entre reconhecimento e tolerância. A seleção tímica elimina os linfócitos T mais autorreativos; a tolerância periférica contém aqueles que escapam; autoanticorpos e complemento podem amplificar os danos; e vias inflamatórias específicas mantêm certas doenças. A terapia visa restaurar um equilíbrio: regulação suficiente para prevenir ataques aos tecidos do próprio organismo, mas não tanta a ponto de comprometer a defesa contra infecções e células tumorais.

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