A3.1 Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Topique

Les inhibiteurs de points de contrôle agissent sur les freins moléculaires que la tumeur utilise pour bloquer la réponse immunitaire antitumorale : au lieu d’attaquer directement la tumeur, ces inhibiteurs lèvent un frein activé par la tumeur au sein du système immunitaire du patient.

Le premier de ces freins moléculaires fonctionne ainsi : un récepteur inhibiteur présent à la surface du lymphocyte T se lie à une molécule complémentaire exprimée par la cellule tumorale à sa propre surface. Cette liaison envoie un signal inhibiteur au lymphocyte T. Ce signal inhibiteur épuise le lymphocyte T, et à mesure que celui-ci s’épuise, sa capacité cytotoxique – son aptitude à détruire les cellules tumorales – diminue jusqu’à devenir nulle.

L’inhibiteur de point de contrôle ciblant ce premier frein moléculaire bloque précisément la liaison entre le récepteur inhibiteur du lymphocyte T et sa molécule complémentaire sur la cellule tumorale. En bloquant cette liaison, il empêche l’envoi du signal inhibiteur et restaure la capacité cytotoxique du lymphocyte T. Il existe également un second frein moléculaire, distinct du premier, qui agit plus tôt et à un autre endroit : au lieu d’agir au sein de la tumeur, ce second frein moléculaire agit dans les ganglions lymphatiques, où il limite la prolifération clonale des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Autrement dit, il limite le nombre de copies de ces lymphocytes T que le système immunitaire peut produire avant même qu’ils n’atteignent la tumeur. L’inhibiteur de point de contrôle ciblant ce second frein moléculaire bloque cette limitation et permet à un plus grand nombre de lymphocytes T spécifiques de la tumeur de se multiplier dans les ganglions lymphatiques.

Le principe physique sous-jacent aux deux inhibiteurs de point de contrôle est la même pharmacologie d’inhibition des récepteurs par un médicament, appliquée ici à la synapse immunologique, le point de contact entre le lymphocyte T et la cellule qui l’inhibe. La différence cruciale par rapport aux autres thérapies qui inhibent également les récepteurs est que, dans ce cas, la cible moléculaire du médicament n’est pas la cellule tumorale, mais le lymphocyte T du patient.

C’est pourquoi l’effet des inhibiteurs de point de contrôle n’est pas immédiat après l’administration : il faut d’abord que la population de lymphocytes T ayant une capacité cytotoxique intacte soit restaurée ou augmentée. Ensuite, ces lymphocytes T doivent physiquement pénétrer dans la tumeur ; et ce n’est qu’alors qu’ils peuvent exercer la fonction cytotoxique que la tumeur avait auparavant supprimée. Cette séquence d’étapes explique le délai de plusieurs semaines généralement observé entre l’administration du médicament et la réponse tumorale, et elle résume également l’objectif des inhibiteurs de points de contrôle : lever le frein moléculaire exercé par la tumeur sur les lymphocytes T, afin que ces derniers puissent à nouveau remplir les fonctions que le système immunitaire était capable d’assurer avant que la tumeur ne les supprime.

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