A10 ALS (degeneração do neurônio motor)

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O neurônio motor é a célula cuja morte progressiva define a esclerose lateral amiotrófica (ELA), e essa morte progressiva resulta de dois mecanismos distintos que convergem para ele. O primeiro desses mecanismos ocorre dentro do próprio neurônio motor: certas proteínas mal enoveladas, específicas da ELA, agregam-se dentro do neurônio motor em dois estágios sucessivos, primeiro formando pequenos aglomerados e depois crescendo pela incorporação de mais proteínas mal enoveladas, com a mesma cinética de agregação já utilizada para descrever o acúmulo de proteínas em outro modelo neurodegenerativo.

O segundo mecanismo que converge para o neurônio motor ocorre fora dele, no astrócito que o circunda: o astrócito possui um transportador específico responsável pela remoção do glutamato do espaço extracelular, e quando esse transportador astrocítico falha, o glutamato deixa de ser removido normalmente e se acumula ao redor do neurônio motor. Esse excesso de glutamato ao redor do neurônio motor produz excitotoxicidade glutamatérgica, o mesmo tipo de dano causado pelo excesso de cálcio e pela hiperativação de receptores já descrito para outro modelo do sistema nervoso. Essa excitotoxicidade glutamatérgica é a segunda via pela qual o neurônio motor morre.

Tanto a agregação de proteínas mal dobradas dentro do neurônio motor quanto a excitotoxicidade glutamatérgica que ele sofre externamente levam, em última análise, à morte progressiva do neurônio motor mencionada anteriormente. Cada neurônio motor que morre reduz o número de unidades motoras funcionais, porque cada unidade motora depende da sobrevivência do seu neurônio motor correspondente para ativar o músculo que controla.

Essa redução nas unidades motoras funcionais não se traduz imediatamente em perda de força: os axônios sobreviventes dos neurônios motores ainda vivos podem reinervar colateralmente as fibras musculares que perderam seu neurônio motor original, compensando parcialmente a perda de unidades motoras funcionais. Quanto mais neurônios motores morrem, mais reinervação colateral os axônios sobreviventes devem fornecer, até que esse mecanismo compensatório de reinervação colateral se sature e não consiga mais compensar a perda de novas unidades motoras funcionais.

Uma vez saturado o mecanismo compensatório de reinervação colateral, a perda de unidades motoras funcionais deixa de ser compensada, resultando em um declínio característico da força muscular à medida que a doença progride. Essa mesma perda progressiva de neurônios motores também reduz, ao longo do tempo, a capacidade vital forçada do paciente, um marcador clínico respiratório padrão que tipicamente diminui juntamente com a força muscular conforme a esclerose lateral amiotrófica progride.

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