A8 Dépression majeure (monoamines, plasticité altérée)

Topique

La neurotransmission monoaminergique, comme celle qui utilise la sérotonine, contribue normalement à la régulation de l'humeur. Dans la dépression majeure, cette neurotransmission présente un déficit fonctionnel qui réduit la capacité du cerveau à réguler l'humeur normalement. C'est précisément ce déficit que les antidépresseurs visent à corriger directement, bien que, comme nous le verrons plus loin, sa seule correction ne suffise pas à induire une amélioration clinique immédiate.

Dans la dépression majeure, ce déficit de neurotransmission monoaminergique coexiste avec une seconde altération : le stress chronique maintient l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) dans un état d'hyperactivité persistante, ce qui augmente le taux de cortisol dans l'organisme.

L'élévation du cortisol inhibe la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), essentiel à l'hippocampe pour deux processus distincts : d'une part, le BDNF est nécessaire à la neurogenèse hippocampique, c'est-à-dire à la formation de nouveaux neurones dans l'hippocampe ; Deuxièmement, le BDNF est nécessaire au maintien du taux d'apprentissage effectif de la plasticité synaptique, c'est-à-dire la vitesse à laquelle les connexions synaptiques s'adaptent à l'expérience. Plus le BDNF est inhibé, plus la neurogenèse hippocampique et le taux d'apprentissage effectif de la plasticité synaptique diminuent.

Cette réduction combinée de la neurogenèse hippocampique et du taux d'apprentissage effectif de la plasticité synaptique diminue en fin de compte le gain du circuit de la récompense, c'est-à-dire sa capacité à répondre aux stimuli agréables. Plus le gain du circuit de la récompense est faible, plus l'anhédonie, l'incapacité à ressentir du plaisir caractéristique de la dépression majeure, est importante.

Ceci explique pourquoi la réponse thérapeutique aux antidépresseurs suit une courbe de latence caractéristique plutôt que d'apparaître immédiatement : bien que les antidépresseurs corrigent relativement vite le déficit de neurotransmission monoaminergique, l'effet clinique ne devient apparent qu'après le rétablissement du taux d'apprentissage effectif de la plasticité synaptique et de la neurogenèse hippocampique – deux processus qui dépendent du même facteur neurotrophique cérébral que l'élévation du cortisol avait inhibé. Le rétablissement de la seule neurotransmission monoaminergique, sans celui de cette plasticité, est insuffisant pour inverser la réduction du gain du circuit de récompense et l'anhédonie qui en résulte.

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