A12 Imunoterapia

Tópico

A imunoterapia utiliza o próprio sistema imunológico do paciente para reconhecer e destruir as células tumorais, em vez de atacá-las diretamente com agentes citotóxicos. Suas principais modalidades incluem inibidores de checkpoint imunológico, células T geneticamente modificadas e citocinas. Uma característica distintiva é sua capacidade de gerar memória imunológica, permitindo que algumas respostas antitumorais persistam por anos após o término do tratamento.

Uma das modalidades envolve a extração de células T do paciente e sua modificação genética para expressar um receptor artificial capaz de reconhecer um antígeno específico presente nas células tumorais. Após a reinfusão, esses linfócitos são ativados e proliferam ao encontrarem células que expressam esse antígeno. Quanto maior a quantidade de tumor disponível, maior pode ser sua expansão inicial e atividade destrutiva, embora a capacidade destrutiva de cada linfócito eventualmente atinja um máximo. Para controlar o tumor, a taxa total de destruição deve exceder sua taxa de proliferação; se a população de linfócitos modificados não atingir um nível suficiente, o tumor pode resistir ao tratamento.

A ativação intensa desses linfócitos e de outras células imunes pode desencadear a síndrome de liberação de citocinas. Grandes quantidades de mediadores, como interleucina-6, interleucina-1 e interferon-gama, são liberadas, causando febre, hipotensão e anormalidades na oxigenação e, em casos graves, uma resposta inflamatória sistêmica. Sua intensidade aumenta com a atividade imunológica e o tamanho do tumor. O tocilizumabe bloqueia o receptor de interleucina-6, permitindo o controle dessa complicação sem impedir que os linfócitos alterados continuem a atacar o tumor.

Outra estratégia utiliza inibidores de checkpoint imunológico. Alguns tumores expressam proteínas capazes de ativar receptores inibitórios em linfócitos T citotóxicos infiltrados no tumor, reduzindo assim sua proliferação e capacidade destrutiva. Esse sinal inibitório aumenta com a quantidade de proteína tumoral até atingir um nível de saturação. Os inibidores de checkpoint são anticorpos que interferem nessa interação, reduzindo o freio imunológico e permitindo que os linfócitos recuperem sua atividade antitumoral.

A resposta a esses tratamentos está relacionada à carga mutacional do tumor. Quanto mais mutações uma célula tumoral acumula, maior o número de proteínas anormais que o sistema imunológico pode reconhecer como diferentes das normais. Isso fornece mais alvos potenciais para os linfócitos T e pode aumentar a resposta aos inibidores de checkpoint.

A interação entre imunoterapia e radioterapia também se manifesta no efeito abscopal. Às vezes, a irradiação local de um tumor também reduz metástases distantes que não receberam radiação. A destruição local libera antígenos tumorais que podem ativar linfócitos T específicos; estes, subsequentemente, circulam por todo o corpo e atacam células tumorais localizadas em outros lugares. Esse fenômeno é infrequente com a radioterapia isoladamente, mas pode ser potencializado quando combinado com inibidores de checkpoint, pois estes removem parte do freio que limita os linfócitos ativados.

De modo geral, a imunoterapia visa alterar o equilíbrio entre o crescimento tumoral e a resposta imune em favor do paciente. Os linfócitos T modificados proporcionam reconhecimento e expansão direcionados contra o tumor; os inibidores de checkpoint liberam respostas imunes previamente suprimidas; e a radioterapia pode fornecer antígenos que estimulam uma resposta sistêmica. Simultaneamente, a imunotoxicidade, especialmente a síndrome de liberação de citocinas, deve ser monitorada. A escolha e a combinação dessas estratégias dependem das características do tumor, de seus antígenos, de seus mecanismos inibitórios e de sua carga mutacional. Além disso, a persistência de alguns anticorpos terapêuticos por semanas permite o espaçamento entre as doses. Assim, a imunoterapia não busca apenas destruir o tumor existente, mas também estabelecer uma resposta imune capaz de permanecer ativa e, por meio da memória imunológica, continuar protegendo o paciente após o término do tratamento.

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