A3 Auto-immunité

Topique

L'auto-immunité survient lorsque le système immunitaire perd sa tolérance aux composants du soi et commence à attaquer les propres tissus de l'organisme. Cette tolérance s'établit par deux mécanismes successifs : un mécanisme central, lors de la maturation des lymphocytes T dans le thymus, et un mécanisme périphérique, responsable du contrôle des cellules autoréactives qui parviennent à échapper à cette sélection initiale.

Dans le thymus, les lymphocytes T en développement sont exposés aux composants du soi. Plus leur affinité pour ces composants est grande, plus ils ont de chances d'être éliminés avant d'entrer dans la circulation sanguine. Il existe donc un seuil de sélection au-delà duquel la quasi-totalité des lymphocytes fortement autoréactifs sont éliminés. Cependant, certains, présentant une affinité plus faible, peuvent surmonter cette sélection et quitter le thymus, conservant une certaine capacité à reconnaître les tissus du soi.

La tolérance périphérique constitue une seconde barrière contre ces cellules. Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle clé dans ce processus, inhibant l'activité des lymphocytes autoréactifs par des signaux inhibiteurs et en entrant en compétition pour les signaux nécessaires à leur activation. L'efficacité de cette régulation dépend de l'équilibre entre les lymphocytes T régulateurs et autoréactifs au sein de chaque tissu. Si la proportion de cellules régulatrices diminue fortement, les lymphocytes autoréactifs peuvent proliférer et attaquer le tissu. Des perturbations de cet équilibre apparaissent dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et le diabète de type 1. Les lymphocytes autoréactifs peuvent également favoriser la production d'auto-anticorps, capables d'induire des lésions par trois mécanismes. Premièrement, ils peuvent former des complexes avec leurs cibles et se déposer dans les tissus, où ils activent le complément et déclenchent une inflammation, comme c'est le cas dans certaines lésions rénales du lupus et dans les vascularites. Deuxièmement, ils peuvent se lier directement aux cellules et activer le complément à leur surface jusqu'à leur destruction, comme cela peut se produire avec les globules rouges ou les plaquettes. Troisièmement, ils peuvent altérer la fonction des récepteurs sans détruire la cellule, en les bloquant ou en les activant anormalement.

Le complément amplifie les lésions par une cascade : l'activation initiale génère des produits qui recrutent et activent de nouvelles protéines, augmentant considérablement la réponse inflammatoire par rapport à celle initialement provoquée par l'auto-anticorps.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, un circuit inflammatoire se met également en place au sein de l'articulation. Un signal favorise la prolifération des lymphocytes T, qui produisent un autre signal inflammatoire. Ce dernier agit sur les cellules de la membrane synoviale et sur celles responsables de la résorption osseuse, contribuant ainsi à la destruction du cartilage et du tissu osseux. Certaines biothérapies interrompent sélectivement ces signaux. Lorsque la concentration du médicament dépasse largement celle nécessaire pour bloquer sa cible, le signal inflammatoire est presque totalement inhibé, et une augmentation supplémentaire de la dose n'apporte que peu d'effet supplémentaire.

Les immunosuppresseurs classiques agissent de façon plus globale, diminuant l'activation et la différenciation des lymphocytes T sans faire de distinction nette entre ceux qui provoquent l'auto-immunité et ceux nécessaires à la lutte contre les infections ou les cellules tumorales. Les biothérapies, quant à elles, bloquent des composantes plus spécifiques de la réponse immunitaire et visent à contrôler la maladie tout en affectant moins les autres mécanismes de défense.

Cependant, toute immunosuppression peut entraîner un déséquilibre excessif du système immunitaire. Une régulation trop stricte peut également supprimer les lymphocytes nécessaires au contrôle des infections opportunistes et à la détection précoce des cellules tumorales. Le traitement doit donc trouver un équilibre entre le contrôle de l'auto-immunité et le maintien d'une surveillance immunitaire suffisante.

Globalement, l'auto-immunité reflète un déséquilibre entre la reconnaissance et la tolérance. La sélection thymique élimine les lymphocytes T les plus autoréactifs ; la tolérance périphérique retient ceux qui y échappent ; les auto-anticorps et le complément peuvent amplifier les lésions ; et certaines voies inflammatoires entretiennent certaines maladies. La thérapie vise à rétablir un juste milieu : une régulation suffisante pour prévenir les attaques contre les tissus de l'organisme, mais pas au point de compromettre la défense contre les infections et les cellules tumorales.

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